王立銘專(zhuān)欄｜那些“要命”的減肥藥
導(dǎo)語(yǔ)：
抑制食欲的減肥藥物歷史上出現(xiàn)過(guò)大約十種，經(jīng)過(guò)一些起伏變化，目前仍然被允許銷(xiāo)售的有三種。這里面有許多鮮為人知的有趣故事。讓我們從提煉自中草藥麻黃的麻黃堿說(shuō)起。這是一個(gè)歷經(jīng)數(shù)十年波折卻非功德圓滿的故事，堪稱(chēng)生物學(xué)基礎(chǔ)研究和藥物開(kāi)發(fā)相互支持的一個(gè)絕佳案例。
文 | 王立銘（浙江大學(xué)生命科學(xué)院教授）
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說(shuō)完了減肥手術(shù)，我們開(kāi)始聊聊真正的減肥藥物。
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其實(shí)在所有醫(yī)學(xué)介入方法之上，減少能量攝入最好的辦法還是醫(yī)生們常說(shuō)的“管住嘴”，也就是真的少吃一點(diǎn)、吃得健康一點(diǎn)。要知道，一份小號(hào)薯?xiàng)l（大約75克左右）有200大卡的熱量，一根巧克力冰激凌則有300大卡熱量，而相同重量的米飯的熱量只有100大卡左右。某天午餐你選擇了冰激凌+薯?xiàng)l放棄了米飯，就意味著你得多跑一個(gè)鐘頭的步才能消耗掉這額外多出的能量！
但是我們已經(jīng)知道，攝取高熱量的食物是進(jìn)化賦予動(dòng)物的本性，而已經(jīng)受肥胖問(wèn)題困擾的人又相對(duì)地對(duì)饑餓和美食更加難以抵御。因此在“管住嘴”之外，我們有時(shí)候確實(shí)還不得不需要尋求藥物的幫助來(lái)限制能量的攝入水平。具體要怎么做呢？一個(gè)自然而然的思路就是：人為降低食欲。如果一種藥物能讓患者覺(jué)得沒(méi)那么餓了，或者很快就飽了，就可以降低總的食物攝入量。
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如果換個(gè)文藝一點(diǎn)的說(shuō)法，這樣的減肥手段就像是傳說(shuō)中“不食五谷，吸風(fēng)飲露”的仙女，貌美如花自然是不用說(shuō)了，更重要的是人家壓根不用吃東西！
抑制食欲的減肥藥物歷史上出現(xiàn)過(guò)大約十種，經(jīng)過(guò)一些起伏變化，目前仍然被允許銷(xiāo)售的有三種。讀者們可不要覺(jué)得三種很少，實(shí)際上，市面上所有合法的減肥藥加一起也只有區(qū)區(qū)四五種。這里頭的故事也是好大的一部傳奇呢。
篇幅所限，我們就講其中一個(gè)故事吧。
從中草藥到興奮劑
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和人類(lèi)歷史上出現(xiàn)過(guò)的大多數(shù)藥物一樣，我們的故事是從偶然的發(fā)現(xiàn)開(kāi)始的。
第一個(gè)出場(chǎng)的分子叫做麻黃堿（ephedrine），這是一種從麻黃——一種傳統(tǒng)中藥——中發(fā)現(xiàn)的化學(xué)物質(zhì)。我們的老祖宗早在秦漢時(shí)期就已經(jīng)記載，麻黃的莖煮湯具有發(fā)汗散寒、宣肺平喘、利水消腫的功效。經(jīng)過(guò)幾千年的傳統(tǒng)藥用，1885年，麻黃中的有效成分麻黃堿終于被一位日本化學(xué)家提純出來(lái)。此后的幾十年里，麻黃堿在西方世界被廣泛用于治療包括哮喘鼻塞在內(nèi)的各種疾病。?
中藥生麻黃（左）和麻黃堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)（右）。順便插句話。很多讀者可能對(duì)麻黃堿不陌生。因?yàn)閹啄昵坝幸粭l新聞驚爆了街頭巷尾，從某天起老百姓買(mǎi)感冒藥居然也要實(shí)名限購(gòu)了，因?yàn)槎酒坟溩泳尤荒苡酶忻八幾鲈牧现圃於酒罚∵@條新聞的主角就是麻黃堿。許多感冒藥里含有微量的麻黃堿，能夠起到緩解鼻塞等感冒癥狀的作用。毒品販子就利用了這一點(diǎn)，購(gòu)買(mǎi)大量的感冒藥，從中提取出麻黃堿，再加以化學(xué)改造變成去氧麻黃堿。去氧麻黃堿有一個(gè)鼎鼎大名的俗稱(chēng)——“冰毒”，乃是一種對(duì)人體危害遠(yuǎn)大于麻黃堿的致幻類(lèi)毒品。（圖片來(lái)自www.zhongyibaike.com和英文維基百科）
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麻黃堿的發(fā)現(xiàn)者日本化學(xué)家長(zhǎng)井長(zhǎng)義（Nagai Nagayoshi）。他受到中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥實(shí)踐的啟發(fā)，于1885年從麻黃中提純出麻黃堿（他又于1887年實(shí)現(xiàn)了麻黃素的人工合成）。順便要感慨一句，中國(guó)人常常津津樂(lè)道的傳統(tǒng)中醫(yī)藥資源，很多時(shí)候是在外國(guó)人手里、借助現(xiàn)代科學(xué)的手段、才真正變成“寶庫(kù)”的。麻黃堿和黃連素就是很好的例子。因此那些專(zhuān)注中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的中國(guó)科學(xué)家，像從傳統(tǒng)中藥材青蒿中提純了抗瘧疾藥物青蒿素的屠呦呦先生，和從傳統(tǒng)中藥材常山中提純出抗瘧疾藥物常山堿的張昌紹先生，尤其值得尊敬。中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的前途不在固步自封，而在學(xué)習(xí)和進(jìn)取。（圖片來(lái)自英文維基百科）
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于是在1887年，就在麻黃堿被純化后兩年，化學(xué)家們就合成了一系列基于麻黃堿、而且結(jié)構(gòu)非常類(lèi)似麻黃堿的小分子化合物，為更廣泛的藥物開(kāi)發(fā)鋪平了道路。而到了1929年，美國(guó)化學(xué)家戈登·埃利斯（Gordon Alles）開(kāi)始實(shí)驗(yàn)各種麻黃堿類(lèi)似物的藥用功效。埃利斯在動(dòng)物身上的實(shí)驗(yàn)談不上成功（實(shí)際上埃利斯根本不確定他應(yīng)該關(guān)注動(dòng)物的什么反應(yīng)，因?yàn)楸侨拖己茈y在動(dòng)物身上模擬），于是最終埃利斯決定拿自己做實(shí)驗(yàn)。他細(xì)心地選了一種看起來(lái)挺有前途的化合物，給自己來(lái)了一針。?
之后，埃利斯經(jīng)歷了魔幻般的一天，興奮、幽默、精神亢奮、睡不著覺(jué)、滿腦子胡思亂想。那種感覺(jué)大概就像是中了大獎(jiǎng)吧：首先當(dāng)然是藥物本身的刺激作用，同時(shí)埃利斯覺(jué)得，自己大概是找到了一種能讓人感覺(jué)“非常棒”的絕世好藥。
于是在很短時(shí)間內(nèi)，這種簡(jiǎn)稱(chēng)為安非他明（amphetamine/苯丙胺）的藥物就成功上市銷(xiāo)售并風(fēng)靡全球。一開(kāi)始制藥公司還小心翼翼把它的藥用范圍限制在緩解鼻塞和哮喘——也就是麻黃堿原本的適用癥范圍里。不過(guò)很快，對(duì)安非他明的需求就剎不住車(chē)了：嗜睡癥（narcolepsy）的患者用它來(lái)保持清醒，抑郁癥的患者用它來(lái)改善情緒；甚至醫(yī)生還用它來(lái)治療帕金森氏癥！在正統(tǒng)的醫(yī)學(xué)使用范圍之外，考試前的學(xué)生們用它來(lái)保持精力復(fù)習(xí)功課，卡車(chē)司機(jī)們用它來(lái)在開(kāi)夜車(chē)的時(shí)候保持注意力……舉一個(gè)小例子就能說(shuō)明那個(gè)年頭安非他明的流行程度，在第二次世界大戰(zhàn)的戰(zhàn)場(chǎng)上浴血奮戰(zhàn)的士兵們，不管屬于哪個(gè)陣營(yíng)，是同盟國(guó)還是軸心國(guó)，都在廣泛使用安非他明藥片（順便插一句，那時(shí)候的士兵也有直接就用冰毒）來(lái)保持自己的精氣神兒和戰(zhàn)斗力！
二戰(zhàn)后安非他明（商品名Benzedrine，由美國(guó)費(fèi)城的SKF公司銷(xiāo)售）的藥物廣告。在這個(gè)廣告里，藥品商直言不諱的宣稱(chēng)安非他明可以緩解精神壓力和疲勞，使人保持樂(lè)觀和活力。（圖片來(lái)自www.chemheritage.org）
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故事說(shuō)到這里，一種原本用來(lái)治療感冒的藥物似乎日漸脫離正軌，大有走上興奮劑和毒品的不歸路之勢(shì)！果然，二戰(zhàn)結(jié)束后，士兵們解甲歸田，他們帶回了各種各樣戰(zhàn)爭(zhēng)留下的創(chuàng)傷，也帶回了服用安非他明的風(fēng)潮。在美國(guó)，提起安非他明和它更暴烈的表親冰毒，人們就會(huì)聯(lián)想起機(jī)車(chē)黨、想起搖滾樂(lè)、想起反越戰(zhàn)的學(xué)生大游行。
也就是在那段時(shí)間里，人們慢慢意識(shí)到，安非他明會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重依賴(lài)性和戒斷反應(yīng)，是一種需要嚴(yán)格管制的精神麻醉品。從1960年代開(kāi)始，世界各國(guó)開(kāi)始收緊對(duì)安非他明的使用限制，但直到今天，全世界仍有數(shù)千萬(wàn)人沉醉于安非他明類(lèi)藥物的快感中，人數(shù)超過(guò)了可卡因和鴉片類(lèi)毒品的擁躉！
“芬芬”和減肥藥的生物學(xué)
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安非他明的結(jié)局顯然談不上積極向上，但所幸硬幣總有它的兩面。
在安非他明的大流行中，目光敏銳的醫(yī)生們還觀察到了它在精神“效用”之外的一個(gè)意外作用：降低體重。在1938年，美國(guó)醫(yī)生Lesses和Myerson令人信服地證明，安非他明能夠用來(lái)減肥：它能強(qiáng)有力地抑制實(shí)驗(yàn)狗的食欲，也有效地降低了受試人的體重。在安非他明日后一步步滑向毒品的無(wú)底深淵的時(shí)候，這項(xiàng)研究讓它的命運(yùn)峰回路轉(zhuǎn)。
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1938年美國(guó)醫(yī)生Lesses和Myerson在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表論文，報(bào)道了在健康人群中，安非他明可以有效抑制食欲、降低體重。（圖片來(lái)自www.nejm.org）
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當(dāng)然我們的故事還在繼續(xù)。科學(xué)家和醫(yī)生們手里有了這么一種化學(xué)物質(zhì)，它有著確鑿無(wú)疑的臨床效用（減肥），但也有著難以避免的副作用（成癮性）。類(lèi)似的兩難局面在人類(lèi)醫(yī)學(xué)史上其實(shí)出現(xiàn)了太多次，而科學(xué)家們的對(duì)策總是一樣的：改改改。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是，就像化學(xué)家們最初根據(jù)麻黃堿的結(jié)構(gòu)改造出了安非他明一樣，他們的后輩繼續(xù)利用化學(xué)修飾改造安非他明的結(jié)構(gòu)，試圖碰運(yùn)氣找到一種安非他明的類(lèi)似物（或者叫衍生物），在盡可能保持其臨床效用的同時(shí)，降低其副作用。很快，一種名叫芬弗拉明(fenfluramine/氟苯丙胺)的化學(xué)物質(zhì)被合成了出來(lái)。在1970年代，就在美國(guó)聯(lián)邦政府把安非他明正式列入二類(lèi)限制藥物名單的同時(shí)，醫(yī)生們證明芬弗拉明同樣具備了抑制食欲和減肥的功效，卻完全沒(méi)有安非他明臭名昭著的成癮性。
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麻黃堿（上）、安非他明（中）、和芬弗拉明（下）三兄弟的化學(xué)結(jié)構(gòu)。不熟悉化學(xué)的讀者們也能輕易地看出三者之間的相似性。（圖片來(lái)自英文維基百科）
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于是上帝在為安非他明關(guān)上大門(mén)的時(shí)候，為它的親戚朋友們開(kāi)了這么一扇小小的窗戶(hù)。
但這扇窗確實(shí)開(kāi)得很小很小。一方面，芬弗拉明的減肥效果差強(qiáng)人意，遠(yuǎn)沒(méi)有安非他明來(lái)得那么強(qiáng)勁，而且一旦停藥體重反彈很?chē)?yán)重；另一方面，雖然沒(méi)有成癮的危險(xiǎn)了，但是芬弗拉明的其他副作用要比安非他明強(qiáng)上不少，諸如惡心、焦慮、頭痛等等。于是這種1973年上市的減肥藥一直賣(mài)得不溫不火，差強(qiáng)人意。
直到1992年，羅切斯特大學(xué)教授邁克爾·溫特勞布（Michael Weintraub）證明，如果把芬弗拉明和市場(chǎng)上另外一種同樣表現(xiàn)平平的減肥藥——芬特明（phentermine）——聯(lián)合使用的時(shí)候，能夠產(chǎn)生“1+1遠(yuǎn)大于2”的神奇效果。在臨床實(shí)驗(yàn)中，平均體重200磅的肥胖癥患者在接受芬弗拉明-芬特明聯(lián)合用藥后平均瘦身約30磅，減肥效果達(dá)到了驚人的15%（作為對(duì)比，芬弗拉明單獨(dú)用藥的效果只有區(qū)區(qū)3%）。興奮不已的溫特勞布給這個(gè)藥物組合起了一個(gè)響亮易記的名字——芬芬（fen-phen，也就是芬弗拉明和芬特明的縮寫(xiě)）。這個(gè)朗朗上口的詞兒在之后的幾年內(nèi)響遍美國(guó)各地。在胖子們的熱情達(dá)到最高潮的1996年，全美的醫(yī)生開(kāi)出了一千八百萬(wàn)張芬芬處方！
想要馬上上淘寶下訂單的讀者們先別急。和安非他明的故事一樣，芬芬的熱潮早已煙消云散。
芬芬的神話被狙擊在它情節(jié)發(fā)展的最高潮。1996-1997年，在全美各地，有數(shù)以百計(jì)的服藥者被發(fā)現(xiàn)患上了可能致命的心血管疾?。ㄖT如瓣膜性心臟病和肺高血壓）！這些案例讓美國(guó)食品和藥品管理局當(dāng)機(jī)立斷，在1997年將芬弗拉明強(qiáng)行退市（芬芬中的另一個(gè)成分芬特明倒是逃過(guò)一劫）。從麻黃堿和安非他明開(kāi)始的故事，撞上了寫(xiě)滿骷髏標(biāo)志的警告牌，我們的故事似乎又一次走到盡頭了。
芬芬組合：芬特明（左）和芬弗拉明（右）。芬芬的退市成為美國(guó)醫(yī)藥歷史上的一次重要的公共危機(jī)。1996年7月，美國(guó)梅奧診所的醫(yī)生們報(bào)道了24例因服用芬芬導(dǎo)致的瓣膜性心臟病病例，美國(guó)食品和藥品管理局立刻采取行動(dòng)要求全國(guó)的醫(yī)生匯報(bào)類(lèi)似病例，數(shù)字很快上升到數(shù)百人并持續(xù)攀升。特別是一位名叫Mary Linnen的美國(guó)年輕女性在服用芬芬后死亡，震撼了全體美國(guó)人的神經(jīng)。美國(guó)食品和藥品管理局最終于1997年9月勒令芬芬退市。芬芬的教訓(xùn)讓美國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于減肥藥的批準(zhǔn)和監(jiān)管空前嚴(yán)厲，客觀上也導(dǎo)致了迄今為止僅有四種減肥藥被允許上市銷(xiāo)售。（圖片來(lái)自www.dailymail.co.uk）
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不過(guò)和之前的幾次歷史轉(zhuǎn)折不同的是，1990年代的人類(lèi)，有了一些可以和上帝討價(jià)還價(jià)的資本。
貫穿整個(gè)20世紀(jì)的生物學(xué)革命以前所未有的深度和廣度揭示著人類(lèi)身體里的那些本屬于上帝獨(dú)有的奧秘。我們開(kāi)始知道，人類(lèi)的大腦到底是怎么控制食欲、又是怎么失去了對(duì)食欲的控制的，各種成功或失敗的減肥藥物，又是怎么樣發(fā)揮抑制食欲的功能的。于是在芬芬慘敗的時(shí)候，科學(xué)家們其實(shí)已經(jīng)大致知道，芬弗拉明是通過(guò)操縱大腦中一種名為5-羥色胺（5-HT/serotonin）的神經(jīng)信號(hào)分子發(fā)揮食欲控制功效的。說(shuō)得更具體一點(diǎn)，芬弗拉明之所以能夠抑制食欲，是因?yàn)樗軌蛟黾游覀兇竽X中5-羥色胺的水平，從而直接激活了一個(gè)特殊的5-羥色胺受體蛋白（名為5HT2CR受體）。?
5-羥色胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)。5-羥色胺是動(dòng)物大腦中一種非常重要的神經(jīng)信使，它在某些神經(jīng)元里被合成和釋放出來(lái)，隨后在大腦中準(zhǔn)確地定位到另外一群神經(jīng)元表面，通過(guò)其表面的受體蛋白質(zhì)分子調(diào)節(jié)這些神經(jīng)元的活動(dòng)，從而影響人類(lèi)的許多高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)，諸如情緒、睡眠、和性行為。順便插句話，現(xiàn)在市場(chǎng)上大多數(shù)抗抑郁藥物，也是通過(guò)5-羥色胺系統(tǒng)發(fā)揮作用的。（圖片來(lái)自英文維基百科）
知道了這些信息，失去了芬弗拉明和芬芬就遠(yuǎn)不是減肥藥的末日了?；瘜W(xué)家們可以在實(shí)驗(yàn)室里合成和檢驗(yàn)成千上萬(wàn)的新化合物，只要保證對(duì)5HT2CR受體蛋白的激活，和對(duì)人體的安全性，新的減肥藥物就能在芬弗拉明和芬芬的灰燼上鳳凰涅槃了。這樣的方法可以擺脫對(duì)安非他明或者芬弗拉明原始化學(xué)結(jié)構(gòu)的依賴(lài)，要比在大量的試錯(cuò)中盲目尋找新的藥物要省力和直接得多。
于是到了2012年，被從麻黃堿到芬芬的黑歷史折磨的美國(guó)食品和藥品管理局，終于在極端審慎的反復(fù)評(píng)估后，歷史性地批準(zhǔn)了一個(gè)全新的減肥藥Belviq（通用名lorcaserin/氯卡色林）。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，氯卡色林這個(gè)后輩可以說(shuō)與安非他明和芬弗拉明相比幾乎找不到什么相似之處。但是在人腦的最深處，控制食欲的那些神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)里，這幾種分子發(fā)揮功能的原理是非常接近的：都是通過(guò)（直接或者間接地）激活5-羥色胺信號(hào)，特別是激活其受體分子5HT2CR，起到抑制食欲的功能。
Belviq的藥品包裝（左）和化學(xué)結(jié)構(gòu)（右）。（圖片來(lái)自英文維基百科）
Belviq是美國(guó)食品和藥品管理局自1998年之后批準(zhǔn)上市的唯一一種減肥新藥，足見(jiàn)在經(jīng)歷各種減肥藥副作用的風(fēng)波后，美國(guó)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)變得何等小心和謹(jǐn)慎。實(shí)際上，目前美國(guó)市場(chǎng)上僅有四五種減肥藥物得以上市銷(xiāo)售，包括2012年批準(zhǔn)的Belviq，1999年批準(zhǔn)的Xenical（也是我們下篇文章的主角），同為2012年批準(zhǔn)的復(fù)方制劑Qsymia（Qsymia的兩種有效成分早已分別單獨(dú)上市，其中之一就是運(yùn)氣還不錯(cuò)的芬特明），以及2014年上市的大分子減肥藥Saxenda。不過(guò)和它的藥性更為暴烈的芬芬前輩相比，Belviq的減肥效果其實(shí)并不驚艷，它瘦弱的小肩膀，其實(shí)撐不住萬(wàn)千深受肥胖癥困擾的患者的期待。
這段從麻黃堿到氯卡色林，歷經(jīng)數(shù)十年波折卻也談不上功德圓滿的故事，是一個(gè)生物學(xué)基礎(chǔ)研究和藥物開(kāi)發(fā)相互支持的絕佳案例。藥物開(kāi)發(fā)和牟利的動(dòng)力驅(qū)使了從麻黃堿到安非他明再到芬弗拉明的藥物演化；而芬弗拉明的作用機(jī)理提示了5-羥色胺系統(tǒng)在食欲控制中的重要作用，這一基礎(chǔ)生物學(xué)的發(fā)展又反過(guò)來(lái)幫助我們開(kāi)發(fā)了更新的減肥藥物氯卡色林。在今天，全世界仍有大量的實(shí)驗(yàn)室在深入研究5-羥色胺系統(tǒng)和其他的神經(jīng)信號(hào)系統(tǒng)如何精細(xì)調(diào)控了我們的胃口。因此沿著歷史演進(jìn)的邏輯，我們可以樂(lè)觀地想象，未來(lái)會(huì)有更多的藥物能幫助我們更好地控制食欲，控制體重，帶著億萬(wàn)年進(jìn)化賜給我們的好胃口，更快樂(lè)地生活。
比如說(shuō)我們都知道，我們的大腦對(duì)食欲有著非常精密的控制。當(dāng)機(jī)體的能量水平隨著進(jìn)食和消耗不斷波動(dòng)的時(shí)候，一系列信號(hào)（例如血糖水平的變化、瘦素和胰島素水平的變化，以及其他各種類(lèi)型的激素分子的水平變化）被我們大腦中負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)食欲的細(xì)胞感知，從而不斷地微調(diào)食欲的“油門(mén)”和“剎車(chē)”。那么，能否利用身體中已經(jīng)存在的“剎車(chē)”分子，直接控制食欲？其實(shí)我們前面講到的瘦素分子就是這么一個(gè)天然“剎車(chē)”分子。它被脂肪細(xì)胞合成和分泌，之后進(jìn)入大腦中發(fā)揮抑制食欲的功能。
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當(dāng)然，瘦素在臨床上基本失敗了，但是誰(shuí)能說(shuō)其他的天然“剎車(chē)”分子就不會(huì)成功呢？
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敬請(qǐng)期待下文，說(shuō)說(shuō)肥胖癥（四）：尷尬膠囊。
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（責(zé)任編輯 徐可）
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