紀念化學家理查德·勒納：進化力量的駕馭者
理查德·勒納是駕馭進化力量的科學大師| 圖源：uilab.cc/richard-alan-lerner 美國當?shù)貢r間12月2日，著名化學家理查德·勒納（Richard Lerner）逝世，享年83歲。勒納教授是美國國家科學院、醫(yī)學科學院、文理科學院三院院士，在其60多年的學術生涯中做出了諸多突破性工作，包括催化抗體、組合抗體庫和DNA編碼化合物庫技術等，修美樂（Humira）、倍力騰（Benlysta）等重磅藥物的研發(fā)均得益于他的突破性工作。他在教育和科研管理方面同樣卓越，曾出任美國斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）的首任所長一職達25年之久，通過將科學界與產(chǎn)業(yè)界緊密相連，他將Scripps研究所塑造成了全球頂級生物醫(yī)藥研究機構。 勒納教授有深厚的中國情節(jié)。2012年，他在上?？萍即髮W建立了國際上首個免疫化學研究所，培養(yǎng)了一批免疫化學的研究人才。本文四位作者均為勒納教授的學生與合作者，他們通過回顧其學術成就以及匯總多位學生對教授的點滴回憶，深情緬懷這位免疫化學界的大師。
撰文 | 許紅濤 馬培翔 楊光（上?？萍即髮W）
張宏愷（南開大學）
責編 | 劉楚
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上周五下午（北京時間），Nicky來電告知Richard剛剛離開了我們，大家頓時心情都十分的悲痛，Richard是我們最重要的良師益友。
這幾年Scripps研究所的同事們經(jīng)?？梢钥吹嚼占{教授坐著輪椅，夫人Nicky推著他來上班。即便是病痛也未能阻止他對科學的熱愛，據(jù)悉兩星期前他還在家里和余金權教授討論如何將余教授最新的水相碳氫活化反應應用于DNA編碼化合物庫的合成……
1986年，勒納教授和Peter Schultz教授各自獨立地提出了催化抗體技術（Catalytic antibodies），兩人也因此分享了著名的沃爾夫化學獎（Wolf Prize in Chemistry）。該項目后續(xù)研究中的一篇論文，勒納教授更是讓當時課題組的博士后 Benjamin List 署名通訊作者，這也直接催生了今年的化學諾獎——不對稱有機催化。正如Scripps研究所余金權教授回憶：“給年輕人打星號吧，便于他們找工作”，讓年輕的博后 Benjamin List 今年被授予諾貝爾化學獎。
諾獎級別的基礎研究發(fā)現(xiàn)并不能完全概括勒納教授的工作，他是真正將科學理論轉化為疾病治療力量的行動者。
在開發(fā)催化性抗體的過程中，勒納教授提出了利用組合抗體庫篩選開發(fā)催化性抗體的想法并付諸實踐。1989年，他與 Sir Gregory P. Winter 教授（2018年諾貝爾化學獎獲得者）各自獨立發(fā)明了組合抗體庫篩選技術，兩人也因此分享了著名的阿斯圖里亞斯王子科學和技術研究獎（the Prince of Asturias Award for Scientific and Technical Research）。
單克隆抗體藥物修美樂（Humira）的發(fā)現(xiàn)就得益于組合抗體庫篩選技術。該藥物不斷擴展的適應癥包括治療類風濕關節(jié)炎、牛皮癬等自身免疫疾病，2020年，修美樂全球銷售額超過200億美金，被稱為 “全球藥王”。
除了利用噬菌體展示技術開發(fā)抗體的多樣性，勒納教授還提出在體外駕馭進化的力量，開發(fā)小分子化合物的多樣性。1992年，他與Sydney Brenner教授（2002年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者）提出了使用DNA編碼化合物庫（DEL）進行新藥發(fā)現(xiàn)的設想。這一設想的核心是建立化合物復制的 “中心法則”，讓化合物實現(xiàn) “自我復制”。
今天，他們領先于時代的設想吸引了學術界和工業(yè)界的廣泛興趣——大量的學術界研究人員和大型制藥公司都在使用組合抗體庫技術和DEL技術進行創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)研究。
勒納教授有著非常深厚的中國情結，他對中國的生物醫(yī)藥發(fā)展也起到了很大的推動作用，為中國培養(yǎng)了大批優(yōu)秀的青年學者。
特別是2012年底，他在上?？萍即髮W組建免疫化學研究所，并建立自己的研究組。他對化學情有獨鐘，在免疫化學研究所籌建時，當大家問起未來什么研究會是最有希望改變醫(yī)學研究領域時，他毫不猶豫的回答：“免疫化學”。
免疫化學是一個交叉學科，勒納教授在免疫化學研究所組建了一個由國際頂尖科學家領銜的系統(tǒng)、完整的研究體系，包括抗體設計、表型篩選、抗體化學、細胞生物學、結構生物學和生物工程等課題組。
猶記得，在設計研究所所徽的時候，他建議用斑馬的條紋，說這是自然界中多樣性最高的圖案之一，“跟我們免疫學中的多樣性很像?！?/span>
勒納教授喜歡與眾不同，對事物總有獨特的見解。有一回，他看到上科大大樓的平面設計圖初稿，認為免疫化學研究所應該有自己的特色，有辨識度，建議用抗體的造型建設研究大樓，因此有了今天的上海?？萍即髮W的 “Y” 字形大樓。
在平時的科研生活中，勒納教授特別地關心和關愛學生。新冠疫情之前，他每年都會邀請上科大實驗室的研究生或青年學者到他Scripps的實驗室進行交流學習。Scripps研究所附近的 A.R. Valentien餐館是每個到Scripps的學生他都要帶去吃飯的地方。
勒納教授的博士研究生楊卓回憶道：“記得我第二次在上海見到他的時候，我非常驚訝，第一次短暫相見后，他這樣一位世界聞名的頂尖科學家還能記住我的名字。后來我申請美國的學校，他也是全力相助并親自為我寫推薦信。到美國以后，我又一次有幸成為了他的學生。幾年間，盡管他身體狀況欠佳，但仍然盡心盡力地指導我的實驗，參加我的每一次學術委員會。在我因為疫情被困在國內(nèi)時，他也全力支持我，常常關心我。”
一次聊天中，楊卓不經(jīng)意跟勒納教授聊起自己喜歡吃甜食，結果在一次會議之后教授就帶楊卓去吃了他自己最喜歡的甜品店，“想到以后再也沒有這樣的機會在他身旁聆聽他睿智的見解，被他無與倫比的對于科學的熱情所感染，真的太悲痛了?！?楊卓回憶說。
勒納教授與學生亦師亦友，同時他的科學思想也深深的影響著大家的研究工作。正如作者之一張宏愷教授所言：“第一次在 La valencia 共進晚餐時天馬行空的談論科學之前，我設想的美國留學生涯本來為了在學成回國后找一份對口制藥工作，他卻給了我更多科學的夢想；第一次去 Palm beach 跟著他過感恩節(jié)，讓身在海外的我們感到并不孤單。”
與他在生活上關愛他人一樣，他在學術上也同樣十分的慷慨，積極推動共享。
2017年，他和Brenner教授在德國應用化學雜志上撰寫了呼吁建立開放型DNA編碼化合物庫的評論文章，并對開放型DNA編碼化合物庫的運行機制進行了展望。原因是他意識到：許多生物學家有非常好的基礎生物學研究，卻缺乏有效的小分子化合物作為工具來開展進一步的化學生物學研究或藥物開發(fā)。
勒納教授由衷地希望每個生物學家都有機會接觸到DEL庫，而不應該像傳統(tǒng)高通量篩選庫那樣，只有極少數(shù)大型制藥公司才有機會使用。2019年上海DNA編碼化合物庫技術研討會上，因中風不得不開始使用輪椅的他，仍特地錄制了開幕式的發(fā)言視頻，講述DELopen的理念，鼓勵大家共享化合物庫，共同開發(fā)新藥。
他積極推動DEL技術在中國制藥工業(yè)界的應用，目前國內(nèi)已有包括成都先導和藥明康德在內(nèi)的多家公司布局DEL技術平臺。他聯(lián)合一些學者/機構和國內(nèi)的藥明康德公司共同發(fā)起了DELopen平臺，相信未來隨著國內(nèi)基礎生物學的不斷發(fā)展和創(chuàng)新藥物研發(fā)的持續(xù)推進，這一理念將會發(fā)揮更加重要的作用。
正如成都先導董事長兼首席執(zhí)行官李進博士所說：“在我們成立之初，Richard兩次訪問了成都先導，他真誠地鼓勵我們進行DEL技術開發(fā)及其應用。我也有機會在上海和圣地亞哥拜訪過Richard，很享受我們關于DEL的深入討論，并深受他對科學和研究熱情的影響。人們會深深懷念他的！” [1]
愛因斯坦的 “If at first the idea is not absurd, then there is no hope for it（如果起初一個想法不是荒謬的，那么它就毫無希望）” 是勒納教授最喜歡的名言。
這句話被張貼在他Scripps研究所的實驗室墻壁上。只追求心中的理想，不盲目追逐熱點，或許是勒納教授一生的寫照。
“有些科學家總是追逐最熱門的東西，他們有的成功了，有的沒成功，” 勒納教授在一次采訪中說道，“我的態(tài)度是，如果有人在做這些熱門的東西，我為他們喝彩。但我肯定自己不想成為其中的一員?！?/span> [2]
他一直鼓勵大家開展有辨識度的研究，充分利用學科之間的交叉去解決科學問題。事實上他在上海科技大學開展的組合抗體庫技術研究和DNA編碼化合物庫技術研究都是非常典型的多學科交叉研究。
這些年里，每次來到上科大，除了繁重的研究所組建工作，勒納教授在學生的培養(yǎng)上也傾注了大量的心血。很難想象，一位七十多歲、德高望重的教授每次來到研究所都會逐一的對實驗室的研究課題進行討論，提出存在的問題并給出指導意見。
記得在實驗室建立早期，我們聚在一起討論天然產(chǎn)物DNA編碼化合物項目時，勒納教授突然提出讓我們把研究中用到的有機化學反應機理畫出來，當時我們所有人都很疑惑，潛意識是：“一個生物學家怎么會提出這樣的問題？”（盡管Dr. Lerner在很多場合喜歡稱自己為Chemist，但他事實上接受的是醫(yī)學教育，他于1964年從斯坦福大學獲得醫(yī)學博士學位。）
事實證明，當這些基礎問題討論清楚之后，該項目也得以順利的實現(xiàn)，最終我們構建了全球首個DNA編碼的天然產(chǎn)物庫。這也足以體現(xiàn)勒納教授在多學科領域深厚的基礎知識積累和治學的嚴謹。
作為抗體噬菌體展示技術的開創(chuàng)者，勒納教授給實驗室年輕的研究人員和學生們帶來了組合抗體庫的理論和方法。
他帶領自己美國實驗室的多名博士后如張宏愷博士、謝佳博士和 Kyungmoo Yea 博士等來到上科大研究所進行噬菌體展示和酵母展示等技術培訓。
經(jīng)過大約一年半的努力，實驗室迅速建立了成熟的抗體篩選體系，研究所Lerner課題組和楊光課題組針對一系列復雜的多次跨膜靶蛋白例如ASIC1a、CXCR2和Connexin 26等篩選了很多抗體，培養(yǎng)了大量抗體制藥方面的人才，其中很多人進入制藥企業(yè)和生物科技公司成為中堅骨干。
勒納教授總是鼓勵實驗室的年輕人不斷創(chuàng)新，不斷拓展抗體領域的前沿。在他的指導下，2017級博士研究生陶平冬來到美國Scripps研究所，在這里建立了一套激動劑的篩選體系，從組合抗體庫中篩選了瘦素受體的激動劑抗體，這個抗體比重組瘦素蛋白擁有更長的藥物半衰期和更好的生物活性，而且能夠激活一些瘦素蛋白無法激活的突變型瘦素受體。
然而，在我們所有人為發(fā)現(xiàn)具有超強活性的候選抗體而興奮的時候，他卻能夠看得更深更遠，提出了 “正交激動劑抗體”（orthogonal antibody agonists）概念：認為抗體應不僅僅用來簡單地和抗原結合或者模擬天然配體，而且可以具有和天然配體不同的功能，從而調節(jié)細胞命運。
在抗體藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展如火如荼的時候，他的思考卻從 “抗體工程改造”（engineering of antibodies）轉到 “用抗體去發(fā)現(xiàn)”（engineer with antibodies）。通過抗體直接在細胞內(nèi)干預蛋白的功能，有可能探索其他正向遺傳學方法無法解決的問題。
在他的指導下，作者之一張宏愷和團隊開發(fā)了細胞內(nèi)組合抗體庫，通過表型篩選找到了能夠干擾鼻病毒復制的胞內(nèi)抗體，并且發(fā)現(xiàn)抗體靶向病毒蛋白酶 3C protease，繼而通過結構生物學研究鑒定得到了一個不同于已有藥物的抑制劑結合位點。
除了 “正交激動劑抗體”（orthogonal antibody agonists）概念，勒納教授還認為，患者來源的抗體庫中包含了患者之前經(jīng)歷的各種免疫反應的完整記錄。
這帶來了許多可能性，比如：從乳腺癌患者來源的組合抗體文庫中發(fā)現(xiàn)治療抗體并鑒定 Integrin avb3 為抗體靶點，從禽流感的康復患者血液構建的組合抗體文庫中分離病毒中和抗體鑒定出廣譜中和抗體表位等等，都是他這個學術思想的具體體現(xiàn)。
去年新冠疫情暴發(fā)之后，勒納教授與免化所楊光團隊、Scripps研究所 Ian A. Wilson 團隊以及牛津大學 William James 團隊發(fā)現(xiàn)，在20年前構建的天然全人源組合抗體庫中含有針對SARS-CoV-2 S蛋白的中和抗體，而這些抗體分子具有明顯的免疫進化特征。
圖4 勒納教授出版的《Epidemic 9（第九次大流行）》封面
也許是巧合，40多年前（1980年），勒納教授曾和 Max Gunther 出版了一本小說 《Epidemic 9（第九次大流行）》，講述了由女醫(yī)生和疾控中心男科學家組成的專案組通過科學研究發(fā)現(xiàn)了疾病的原因和治療方法，從而結束了第九次大流行的故事。
盡管勒納教授沒來得及見證新冠疫情的結束，但從小說故事中也可以感受到，即便是中青年時期的Richard，也有著對于科學和公共利益的思考和信仰。
結 語
如余金權教授所言：“拋開用獲獎論英雄的觀念，他對科學創(chuàng)新，科技管理的全方位貢獻應該是讓所有同代人望其項背的。很遺憾的是，雖然沒有人會質疑勒納教授的科學貢獻，但就像阿喀琉斯的腳踵，Richard與諾獎的擦肩也讓這一切顯得有些 ‘是非成敗轉頭空’ 的悲情。當然在很了解他的人的心中，他是浪花淘盡后的真英雄。”
Richard，感謝你對我們的指導和培養(yǎng)，你對科學的熱愛和激情、你的科學思想將永遠影響著我們！
參考資料：
制版編輯 | 盧卡斯
