又一位諾獎得主去世，曾發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)“郵政編碼”標簽 | 逝者
? 布洛貝爾（Günter Blobel,1936-5-21—2018-2-18），圖片來自諾獎網(wǎng)站
導語
最近，英國物理學家霍金的去世引發(fā)了大眾廣泛的關注，而另兩位諾獎得主，英國科學家蘇爾斯頓以及德裔美籍細胞生物學家布洛貝爾的去世，則鮮有人提及。國內(nèi)對布洛貝爾的介紹則更是少之又少，本文希望彌補這一不足。
撰文 | 郭曉強（深圳二院）
責編 | 葉水送
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蛋白質(zhì)是生命結構和功能的基礎，一定程度上可以認為“沒有蛋白質(zhì)就沒有生命”，蛋白質(zhì)自然也成為眾多生命科學家眼中的寵兒。
人體內(nèi)有上萬種蛋白質(zhì)，它們功能各異，但需要在特定位置發(fā)揮自身特有功能。因此，蛋白質(zhì)定位就是一個十分關鍵的問題，有些蛋白質(zhì)注定要去遠方，如治療糖尿病使用的胰島素、發(fā)揮免疫作用的抗體等蛋白。它們需要在細胞內(nèi)合成，然后分泌到細胞外，這樣就產(chǎn)生了一個基本的科學問題，這些蛋白質(zhì)如何獲知自己的去處？
這一問題由德裔美國細胞生物學家布洛貝爾（Günter Blobel）于上世紀七十年代解決，他發(fā)現(xiàn)這些蛋白質(zhì)攜帶一種具有“郵政編碼”功能的信號肽，而正是這些信號肽決定了蛋白質(zhì)的去向。
1936年5月21日，布洛貝爾出生于德國東部小鎮(zhèn)瓦爾特斯多夫（Waltersdorf，現(xiàn)屬波蘭）一個富裕的中產(chǎn)家庭。盡管適逢二戰(zhàn)，但在戰(zhàn)爭初期布洛貝爾并未受到明顯影響，直到1945年戰(zhàn)爭后期蘇聯(lián)軍隊進入德國，布洛貝爾全家不得不離開村莊遷往德國西部，路上布洛貝爾見證了德國歷史名城德累斯頓被戰(zhàn)爭摧毀的過程，并立志將其修復。
二戰(zhàn)結束后，布洛貝爾在德國輾轉多地，最終于1960年從圖賓根大學獲得醫(yī)學學位，只是他對醫(yī)生職業(yè)并不太感興趣，反而對探索疾病發(fā)生機制更為著迷。他在哥哥（當時在美國威斯康星大學工作）的幫助下前往美國深造，并于1967年獲得博士學位。布洛貝爾一方面接觸到生命科學前沿領域，另一方面還掌握了科學實驗的常用方法。博士期間布洛貝爾主要研究蛋白質(zhì)合成，而洛克菲勒大學帕拉德（George Palade）實驗室在該領域處于國際領先，因此布洛貝爾于1967年來到紐約開始博士后研究。
帕拉德最大的科學貢獻是發(fā)現(xiàn)了一種重要細胞器——核糖體并全面研究其在蛋白質(zhì)合成中的作用，因此分享了1974年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。當時，帕拉德已結合相關實驗，為分泌蛋白質(zhì)的運輸提出了一個路線圖：核糖體合成的分泌蛋白首先進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，然后再進高爾基體，最終到達細胞膜后被分泌出細胞，但對該過程的具體細節(jié)一無所知。
布洛貝爾在帕拉德實驗室獲悉了這一推測，并對第一步即分泌蛋白進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生了濃厚興趣。
1969年，布洛貝爾正式成為洛克菲勒大學員工并一直工作到退休。1971年，布洛貝爾與同事在數(shù)據(jù)非常有限的前提下，靠直覺提出了一個信號假說：分泌蛋白N末端氨基酸（蛋白質(zhì)首先出現(xiàn)的一端）可能存在某種修飾，其出現(xiàn)后可被一種結合因子識別而攜帶到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并將正在翻譯的蛋白質(zhì)引入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，最終在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔完成蛋白質(zhì)剩余部分合成。
這一假說在當年的一次生物膜會議上提出并收錄入論文集，從而開啟了分泌蛋白識別機制的研究大門。所以，有時候重要研究結果并非一定要在正式刊物發(fā)表。
? 信號假說（1971年）（來自布洛貝爾諾貝爾獎演講）
隨后，布洛貝爾決定用實驗來為信號假說提供堅實的證據(jù)，最終于1975年取得重大突破。布洛貝爾和學生設計了一個精妙的無細胞實驗體系，利用該體系證明分泌蛋白的N末端還有一段肽（而不是最初推測的一個氨基酸），它們主要作為識別標簽（“郵政編碼”），因此將其命名為“信號肽”，這一結果一方面證實了假說的正確性，另一方面一定程度上進一步完善了該假說。
在隨后近十年時間內(nèi)，布洛貝爾實驗室又先后鑒定出信號肽識別顆粒，信號肽識別顆粒受體、信號肽酶等成分，一舉奠定信號肽假說的基礎，并在新的層面對分泌蛋白識別過程有了更全面認識。
分泌蛋白的信使RNA首先與核糖體大小亞基結合后啟動翻譯過程，等信號肽首先合成后信號肽識別顆粒結合而暫停翻譯，并與信號肽識別顆粒受體特異性結合而被帶到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，信號肽被引入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔后啟動翻譯，最終被信號肽酶將信號肽部分切除而產(chǎn)生成熟蛋白質(zhì)。
? 完整信號肽學說（引自Protein Targeting and Degradation）
上世紀80年代，布洛貝爾還將信號肽假說進行了拓展，認為不僅分泌蛋白存在信號肽，其他特定蛋白如膜蛋白、線粒體蛋白、線粒體蛋白等也存在信號肽，并且也采用相似機制進行蛋白質(zhì)合成。
1999年，由于在“控制細胞內(nèi)蛋白運輸和定位的內(nèi)部信號”的發(fā)現(xiàn)，布洛貝爾獨享諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，他將所獲得全部獎金應用于德累斯頓古跡的修復。布洛貝爾的發(fā)現(xiàn)不僅為分子細胞生物學的發(fā)展做出了奠基性貢獻，而且也為許多疾病治療提供了全新的策略。
? HHMI開辟紀念布洛貝爾的專題網(wǎng)頁
遺憾的是在2018年，81歲的布洛貝爾因癌癥在紐約曼哈頓一家醫(yī)院去世。
洛克菲勒大學校長利夫頓（Richard Lifton）對布洛貝爾的評價是：他是科學界一位非常偉大的人物，對我們這個星球上所有生命最基本過程的理解做出了奠基性貢獻；他的工作徹底改觀了細胞生物學，并證明表面上看起來許多難以理解的問題可在分子水平上得以詳細理解。
制版編輯： 常春藤
