與病毒打交道30年，復旦學者研制出多款抗病毒藥物
姜世勃教授，復旦大學上海醫(yī)學院醫(yī)學分子病毒學教育部/衛(wèi)生部重點實驗室教授， 博士生導師。 國家“千人計劃”特聘專家，復旦大學病原微生物研究所所長。
一、首次發(fā)現(xiàn)具有抗HIV活性的C-多肽，為病毒入侵抑制劑新領(lǐng)域的開創(chuàng)做出貢獻
病毒侵入細胞完整的生命周期包括黏附、入侵、脫殼、合成、組裝和釋放等一系列過程。病毒通過特異性結(jié)合靶細胞表面的受體， 附著到宿主細胞表面，然后通過受體介導的內(nèi)吞或膜融合等途徑進入靶細胞。病毒入侵抑制劑（Viruses Entry Inhibitor）是指能在病毒黏附或入侵階段發(fā)揮作用的多肽、蛋白（包括抗體）、及小分子化合物。傳統(tǒng)抗病毒藥物的作用靶點通常在細胞內(nèi)部，而病毒入侵抑制劑可在靶細胞外起作用，抑制其進入并感染靶細胞。
90年代初期，姜世勃教授在美國紐約血液中心LFK研究所研發(fā)艾滋病疫苗時，意外地發(fā)現(xiàn)了一個具有阻止HIV入侵宿主細胞作用的C-多肽，其研究成果發(fā)表于國際頂級研究雜志《自然》上(Nature,1993,365:113)，并申請了美國發(fā)明專利(USP 5444044）。1997年，該專利轉(zhuǎn)讓給美國Trimeris藥物公司， 隨后該公司與羅氏制藥公司合作，共同開發(fā)出世界上第一個抗HIV多肽藥物——恩夫韋肽 （Enfuvirtide, 又名T20），2003年獲得美國FDA批準上市。
恩夫韋肽能與HIV表面gp41蛋白的N端七重復螺旋序列（NHR）結(jié)合，阻止NHR與C端七重復螺旋序列（CHR）形成發(fā)夾樣六聚體（6-HB）結(jié)構(gòu)，繼而阻止HIV與靶細胞發(fā)生膜融合。這一開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)為病毒入侵抑制劑這一新領(lǐng)域的開辟做出了貢獻，也為抗病毒藥物的研發(fā)提供了新的策略。
恩夫韋肽（T20）的作用機制
二、產(chǎn)學研合作快速推進
殺微生物劑是一類作用于陰道或直腸內(nèi)、含有抗病毒活性成分，并起到預防、阻止病毒性傳播的一類藥物制劑。常見的劑型有凝膠劑、乳膏劑、薄膜劑和栓劑等。理想的殺微生物劑應具有較大的分子量，局部使用后不會進入血液循環(huán)，對人體無毒副作用，具有廣譜的抗病毒活性。
1996年，姜世勃教授及其團隊根據(jù)以上條件，對大量的酸酐修飾蛋白樣品進行了篩選，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過酸酐修飾的β-乳球蛋白（3HP-β-LG）具有良好的抗HIV活性。其研究成果發(fā)表于國際醫(yī)學的頂級雜志《自然醫(yī)學》上（Nature Med. 1996,2:230-234)。
姜世勃教授及其團隊發(fā)現(xiàn)酸酐修飾的β-乳球蛋白具有抗HIV活性
回國后，姜世勃教授與山西錦波生物醫(yī)藥股份有限公司合作，進行抗人乳頭瘤病毒（HPV）生物蛋白制劑的研發(fā)，發(fā)現(xiàn)酸酐修飾的牛β-乳球蛋白對HPV同樣具有很好的抑制作用。臨床實驗數(shù)據(jù)顯示，生殖道內(nèi)使用含有該酸酐化蛋白的“抗HPV生物蛋白敷料“后，HPV感染者的轉(zhuǎn)陰率達到60%以上，宮頸粘膜中HPV的病毒載量下降88%（Microb. Infect. 2016, 18:148-152），且安全性高（J. Med. Virol. 2016, 88:1098-1101）。 “抗HPV生物蛋白敷料”在2012年獲山西省藥監(jiān)局批準上市，現(xiàn)已在全國500多家醫(yī)院使用。該產(chǎn)品在2017年獲批增加適應癥，用于降低低危型HPV感染所致尖銳濕疣的術(shù)后復發(fā)率。
抗HPV生物蛋白敷料
隨后，該團隊將酸酐化蛋白作為活性成分添加到潤滑劑中，成功開發(fā)出 --“抗HIV和HPV生物蛋白潤滑劑”，該產(chǎn)品于2017年獲得醫(yī)療器械證書并在國內(nèi)上市，成為國際上首個既可預防HIV又可預防HPV性傳播的輔助措施型殺微生物劑。
抗HPV生物蛋白的作用機制
三、構(gòu)建抗病毒藥物開發(fā)技術(shù)平臺，為有效應對新發(fā)突發(fā)病毒疫情提供技術(shù)保障
姜世勃教授積極推進病毒入侵抑制劑和殺微生物劑的研發(fā)技術(shù)平臺建設，利用該技術(shù)平臺，成功研發(fā)出多種針對于新發(fā)突發(fā)病毒導致的傳染病的候選藥物。
2002年底，嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）感染在我國廣東首次爆發(fā)，8000多人感染，800多人死亡（死亡率～10%）。姜世勃教授在第一時間組織團隊進行抗SARS-CoV入侵抑制劑的研發(fā)。在分析了公開的病毒基因組序列后，姜世勃教授團隊找到SARS-CoV表面蛋白的HR1和HR2區(qū)域，并成功研發(fā)出國際上首個抗SARS-CoV感染的多肽類病毒入侵抑制劑（Lancet, 2004, 363:938–947）。
SARS-CoV 表面的HR1和HR2區(qū)域
2012年中東地區(qū)首次爆發(fā)中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）感染，感染者的死亡率高達36%。 2015年，該疫情擴展至韓國并引起了韓國及亞洲多個國家的恐慌和經(jīng)濟損失。自2013年始，姜世勃教授利用成功研發(fā)抗HIV和SARS-CoV多肽的經(jīng)驗和思路，帶領(lǐng)團隊迅速研發(fā)出抗MERS-CoV的多肽類病毒入侵抑制劑（Nature Commun.2014, 5:3067）。該多肽能有效地抑制MERS-CoV的感染和膜融合,為我國對MERS-CoV的防治提供了候選藥物的保障。
2017年，姜世勃教授帶領(lǐng)團隊又成功開發(fā)出埃博拉病毒（EBOV）入侵抑制劑(Antimicrob. Agents Chemother. 2017, 61:e02168-16 ) 和寨卡病毒（ZIKV）入侵抑制劑 (Nature Commun. 2017, 8:15672)，為我國對重大疫情的防治工作打下了的基礎(chǔ)。
自2010年加入復旦大學上海醫(yī)學院以來，姜世勃教授一直身體力行地推動殺微生物劑與病毒入侵抑制劑在我國的發(fā)展。多年奮戰(zhàn)在與重大傳染疫情抗爭的最前線，對病毒感染機制不斷地深入研究和對臨床應用的密切觀察使姜世勃教授始終站在病毒防治轉(zhuǎn)化醫(yī)學的前沿。
對姜世勃教授來說，研發(fā)抗病毒藥物這條路沒有終點。但是，獵藥30載，支撐姜世勃教授的是“研發(fā)出更多、更安全有效的、具有中國自主知識產(chǎn)權(quán)抗病毒藥物”的信念。
姜世勃教授對于理想的堅持和不懈地努力，多次創(chuàng)造出抗病毒藥物或制劑轉(zhuǎn)化醫(yī)學的成功案例，為我國感染性疾病的防控事業(yè)創(chuàng)造出一次又一次的突破。
