爭當(dāng)?shù)诙髡叩奶K爾斯頓如何獲得諾貝爾獎？| 逝者
? 蘇爾斯頓，圖片來自諾貝爾獎官網(wǎng)
導(dǎo)語：
3月14日，76歲的霍金離開了，備受世人關(guān)注。而在上周的3月6日，76歲的諾獎得主蘇爾斯頓也離開了人世，卻“走”得靜悄悄。
事實(shí)上，紀(jì)念偉大科學(xué)家最好的方式，是繼續(xù)他們未完成的事業(yè)。蘇爾斯頓可以說是細(xì)胞圖譜工程的先驅(qū)。他開拓了細(xì)胞譜系領(lǐng)域，過去數(shù)十年未有很大的突破，直到最近兩年有了重大進(jìn)展，西雅圖華盛頓大學(xué)的Jay Shendure結(jié)合最新的測序技術(shù)和CRISPR基因編輯技術(shù)，開發(fā)了高通量解析高等生物細(xì)胞譜系的辦法。在其他一些科學(xué)家的牽頭下，另一個可能給生命科學(xué)帶來巨變的科學(xué)大工程：人類細(xì)胞圖譜工程（Human Cell Atlas）也在近期展開。也許我們離解析生物發(fā)育的全部秘密，已經(jīng)不再遙遠(yuǎn)。
撰文 | 孫夢逸
責(zé)編 | 葉水送
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2018年3月6日，2002年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主約翰·蘇爾斯頓（John Sulston）爵士與世長辭，享年76歲。這一消息得到了蘇爾斯頓生前任職的桑格研究所（Sanger Institute）的確認(rèn)，死因是胃癌。
蘇爾斯頓爵士曾兩次撼動世界：第一次是追蹤線蟲（C.elegans）的完整細(xì)胞譜系（cell lineage）；第二次是幫助并促成了人類歷史上最宏偉的國際合作項目之一——人類基因組計劃（HGP）。
1942年3月，蘇爾斯頓出生在英國白金漢郡富爾默小鎮(zhèn)。他的父親是一位基督教牧師，母親則是一位英語教師。盡管出生在一個基督教家庭（從小接受基督教教育），小時候的蘇爾斯頓就展現(xiàn)了對物理世界運(yùn)行規(guī)律的熱愛，并順理成章地把科學(xué)作為以后的發(fā)展方向。當(dāng)然，對科學(xué)的了解讓他幾乎是不可避免地同時失去了對基督教的信仰，這曾讓他的父母非?？鄲?。但蘇爾斯頓開明的父母最終還是選擇了尊重孩子的興趣和意志。
這里有個小插曲：蘇爾斯頓當(dāng)時出于一時沖動選擇了攻讀生物學(xué)。和今天一樣，他的身邊充滿了勸退的人。盡管如此，蘇爾斯頓還是堅持了自己的決定，修讀了生物、物理和化學(xué)。
1960年，在分子生物學(xué)開始興盛的年代，蘇爾斯頓來到了當(dāng)時分子生物學(xué)的中心——劍橋大學(xué)攻讀學(xué)士學(xué)位。和大多數(shù)年輕人一樣，蘇爾斯頓的大學(xué)生涯也經(jīng)歷過迷茫：不善交際的痛苦，去劇院追劇和課業(yè)的沖突，以及作為一個心靈手巧但讀書不好（“I'm not a books person but a hands person”）的少年，被充滿識記的生物學(xué)折騰得夠嗆。當(dāng)然在大學(xué)的最后一年，他幡然醒悟，回歸正途。
拿到學(xué)士學(xué)位之后，蘇爾斯頓繼續(xù)在劍橋大學(xué)攻讀博士學(xué)位，師從科林·里斯（Colin Reese），研究多聚核酸的合成。那是他學(xué)術(shù)生涯的開始，也是他以后美滿人生的發(fā)端——在這里，他認(rèn)識了一生的摯愛，當(dāng)時在劍橋大學(xué)做助研的達(dá)芙妮·芭特（Daphne Bate）。
蘇爾斯頓的博士階段過得十分愉快，加上沒有書本的束縛，他可以盡情地發(fā)揮自己動手的特長。三年內(nèi)，他就獲得了博士學(xué)位，并和芭特喜結(jié)連理。畢業(yè)之后，根據(jù)導(dǎo)師的建議，他把天賦帶到了美國的西海岸，地處圣地亞哥的Salk 研究所，跟從Leslie Orgel研究有關(guān)生命起源的化學(xué)機(jī)理。
在Salk的第二年，Leslie把他引薦給了分子生物學(xué)的泰斗，當(dāng)時還在劍橋大學(xué)的弗朗西斯·克里克（Francis Crick）和悉尼·布倫納（Sydney Brenner）。那時的分子生物學(xué)可謂如日中天，風(fēng)頭無兩。然而幾位分子生物學(xué)的開山之祖，卻在這時悄然轉(zhuǎn)變了方向。克里克和西莫·本澤（Seymour Benzer）都轉(zhuǎn)向了神經(jīng)科學(xué)，而布倫納在那時鼓搗起了不被人看好的新模式生物——線蟲。
? 線蟲，圖片來源 sanger.ac.uk
這是一種通體透明、體長僅一毫米左右的蠕蟲。因?yàn)橥w透明，所以易于在顯微鏡下觀察，飼養(yǎng)起來也非常方便，給它們喂大腸桿菌就成了。線蟲的繁殖周期也短，大約3天左右，這讓線蟲成為十分理想的模式動物。然而，這些都是后見之明，當(dāng)時的學(xué)界對布倫納的選擇充滿了嘲諷，有的學(xué)者甚至把線蟲和一種扁蟲搞混。蘇爾斯頓卻因此對布倫納的工作產(chǎn)生了強(qiáng)烈的興趣：好的科學(xué)就是要做別人都不在做的事情（“there's little point in doing what everybody else is doing”）。在布倫納的勸說下，蘇爾斯頓回到了夢開始的地方——劍橋大學(xué)，加入了布倫納的研究組。這兒又有一個小插曲：回到劍橋之前，蘇爾斯頓機(jī)緣湊巧，參加了一個暑期項目，學(xué)到了一種觀察神經(jīng)遞質(zhì)在組織分布中的小技巧。
這一技巧讓蘇爾斯頓在繁忙的線蟲分子遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)之余，開啟了一個小項目：觀察線蟲的神經(jīng)元。這個小項目倒沒讓他發(fā)現(xiàn)什么重要的神經(jīng)元。然而，敏銳的蘇爾斯頓注意到一件事情：比起剛孵化的線蟲，成體線蟲似乎多了幾對神經(jīng)元。這是個讓人驚訝的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樵诋?dāng)時大多數(shù)人都認(rèn)為線蟲的發(fā)育在孵化出來之后就停止了。于是蘇爾斯頓有了觀察線蟲孵化后的細(xì)胞發(fā)育譜系樹（cell lineage）的想法。
什么是細(xì)胞發(fā)育譜系呢？多細(xì)胞生物的發(fā)育，都是從單個細(xì)胞（受精卵）開始的。通過細(xì)胞分裂和分化，一變二，二變四，最終形成整個組織分明秩序井然的生物體。這個過程可形象地描繪成一棵倒置的樹。
? 細(xì)胞譜系樹簡圖，圖片來源Aaron et al,2016
樹的頂端是受精卵，每一次分叉代表一次細(xì)胞分裂事件，而樹的終端（底部）代表的是成體生物的每一個細(xì)胞。這棵樹就是細(xì)胞譜系樹。如果我們能夠知道這棵樹的全貌，相當(dāng)于知道了生物的整個發(fā)育過程。想知道人類的肝臟是如何發(fā)育過來的？查查人類細(xì)胞譜系樹（如果有的話）里對應(yīng)的肝細(xì)胞，往上回溯到頂點(diǎn)，你就知道了這個器官發(fā)育的整個過程。
除此之外，如果能夠知道譜系樹上每一個節(jié)點(diǎn)對應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生的分子事件，比如哪些基因在這個節(jié)點(diǎn)被激活或沉默，我們就掌握了細(xì)胞類型切換的鑰匙。掌握了這把鑰匙，也許有一天我們可方便地制造出各種各樣的健康器官，用于替換病變或衰老的人體器官，人類的壽命也將會大大延長。
可以說，發(fā)育生物學(xué)的全部問題，就是繪制和注釋這棵細(xì)胞譜系樹。布倫納早有做線蟲的細(xì)胞譜系樹的想法。不過，當(dāng)時大家都認(rèn)為線蟲在孵化之后就停止發(fā)育了，研究的重點(diǎn)一直在胚胎產(chǎn)生到孵化前的階段。但觀察這一階段的細(xì)胞譜系極其困難。原因是在胚胎發(fā)育早期，大量細(xì)胞會發(fā)生重排，這讓細(xì)胞追蹤起來極具挑戰(zhàn)。當(dāng)線蟲孵化之后，定位細(xì)胞就容易得多了。然而，孵化之后的線蟲觀察起來也有其他的困難：線蟲會到處爬。最后蘇爾斯頓采用了一個巧妙的辦法：在視野的中心放置一盤美味的大腸桿菌。這樣線蟲就會在視野的中央緩緩蠕動，觀察就變得容易多了。大約在蘇爾斯頓研究出怎樣觀察線蟲孵化后的發(fā)育的同時，另一位日后獲得諾貝爾獎的科學(xué)家羅伯特·霍維茨（Robert Horvitz），加入了布倫納實(shí)驗(yàn)室。兩人通力合作，共同把線蟲孵化后的發(fā)育樹繪制了出來，論文發(fā)表在Developmental Biology雜志上（影響因子：2.944）。發(fā)表的時候還有一件趣事：兩人據(jù)說爭當(dāng)?shù)诙髡?，都想把credit給對方。最后是霍維茨爭贏了：他知道蘇爾斯頓并不喜歡寫作，于是提出自己來寫文章，蘇爾斯頓由此被列為第一作者。這之后，兩人分別轉(zhuǎn)向了不同的方向：霍維茨轉(zhuǎn)而研究在觀察細(xì)胞譜系發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，而蘇爾斯頓則再接再厲，和約翰·懷特（John White）、朱迪思·金布爾（Judith Kimble）等人把孵化前的細(xì)胞譜系也繪制出來了。下圖就是線蟲的完整細(xì)胞譜系樹：
? 線蟲的完整細(xì)胞譜系樹，圖片來源：Sulston JE, 2003
這也是迄今為止唯一的細(xì)胞譜系樹。憑借這個工作，蘇爾斯頓獲得了2002年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。與他一同獲獎的是他的搭檔：霍維茨和他的老師布倫納，霍維茨主要貢獻(xiàn)是細(xì)胞凋亡機(jī)制，而布倫納是這一切工作的開始。
在完成細(xì)胞譜系的工作之后，蘇爾斯頓又一次展現(xiàn)了他不凡的眼光。所有人都認(rèn)為，蘇爾斯頓應(yīng)該接下去研究那些可導(dǎo)致細(xì)胞譜系變化的基因突變。蘇爾斯頓的想法是：這個分析已有不少人在著手做了，參與進(jìn)去還有什么意義？他把眼光轉(zhuǎn)向了對線蟲基因組進(jìn)行測序的可能性。他也是第一批嘗試用生物信息的方式組裝基因測序片段的人，還自學(xué)當(dāng)時常用的編程語言：Fortran，寫了一個半自動的組裝小程序。
與此同時，在蘇爾斯頓的共同倡議和推動下，生命科學(xué)研究史上第一個國際合作的大工程——人類基因組計劃啟動。蘇爾斯頓的工作主要是募集資金和組織合作，這里不再細(xì)表。值得一提的是，在推動人類基因組計劃的同時，蘇爾斯頓和當(dāng)時的測序競爭對手、私人公司塞雷拉基因組公司（Celera Genomics）的領(lǐng)頭人克雷格·文特爾（Craig Venter）對基因組測序結(jié)果是否應(yīng)該商業(yè)化，有過著名的論爭，它也是科學(xué)家參與公眾議題的典范。
2018年3月6日，蘇爾斯頓因胃癌去世，結(jié)束了他傳奇的一生。
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[6] Regev, Aviv, et al. "Science forum: the human cell atlas." Elife 6 (2017): e27041.
[7]https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2002/sulston-bio.html
制版編輯：常春藤 |
