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撰文 | Jane Qiu

翻譯 | 應(yīng)可鈞

校譯 | 周琪 魏玉保

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NSR：中國干細(xì)胞領(lǐng)域近年來的主要進(jìn)展有哪些？

周琪：在2011到2015年的“十二五”規(guī)劃期間，我們致力于建立干細(xì)胞發(fā)育譜系，確認(rèn)干細(xì)胞多能性及其分化的信號通路及機(jī)制。這些工作非常重要，因?yàn)槲覀冃枰栏杉?xì)胞如何保持全能性，如何分化，如何精確地控制細(xì)胞命運(yùn)。通過這樣的研究，中國科學(xué)家鑒定出了三陰性乳腺癌標(biāo)志物，它們可以識別出無法被先前已知的三種乳腺癌標(biāo)記物識別的癌細(xì)胞，而這些難以被識別的乳腺癌亞型正是早期診斷中的主要挑戰(zhàn)。

另一項(xiàng)重要進(jìn)展是，中科院的科學(xué)家創(chuàng)造了前所未有的細(xì)胞類型。例如，通過融合大鼠和小鼠的單倍體胚胎干細(xì)胞，成功創(chuàng)造出了含有兩個物種基因組的二倍體細(xì)胞系（Li, X. et al. Cell 164, 279–292, 2016）。這種雜合細(xì)胞系十分穩(wěn)定，可分化為所有三種胚層的細(xì)胞，包括早期生殖細(xì)胞。這可以幫助我們回答一些以前無法解決的演化問題。例如，它可以用來研究物種間表型差異背后的基因調(diào)控差異。它同時也是一個研究X染色體失活的有效模型。X染色體失活是指雌性哺乳動物細(xì)胞中兩條X染色體中的一條失活，從而防止產(chǎn)生兩倍于雄性的基因產(chǎn)物。一般認(rèn)為，在這個過程中哪一條X染色體沉默是隨機(jī)決定的；有趣的是，在雜合細(xì)胞中大鼠X染色體總是有基因表達(dá)活性的，而小鼠X染色體總是沉默。

?周琪，中國科學(xué)院動物研究所研究員、中科院院士

NSR：在臨床應(yīng)用方面有什么重要進(jìn)展呢？

周琪：猴子，特別是恒河猴或食蟹猴的干細(xì)胞，與人類的干細(xì)胞十分相似，是研究干細(xì)胞分化和人類疾病機(jī)制的良好模型。中國有許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的靈長類動物模型，比如自閉癥模型、帕金森病模型、黃斑變性模型等。與其他動物模型相比，靈長類模型的疾病癥狀與人類更加相似。在西方，由于動物保護(hù)和社會壓力等因素，靈長類動物研究和相關(guān)的干細(xì)胞應(yīng)用受到牽制。而在中國，靈長類干細(xì)胞研究等強(qiáng)項(xiàng)領(lǐng)域正在快步發(fā)展。

我們的著眼點(diǎn)也不應(yīng)當(dāng)只在干細(xì)胞本身，還需要有策略地去創(chuàng)造一個有利于移植干細(xì)胞存活并發(fā)揮功能的微環(huán)境。在這方面，利用生物材料創(chuàng)造的微環(huán)境來促進(jìn)受損脊髓再生的研究，已經(jīng)取得了一些頗具前景的結(jié)果。

另一項(xiàng)臨床基礎(chǔ)研究是在體外成功誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞進(jìn)行減數(shù)分裂并產(chǎn)生功能可用的精子（Zhou, Q. et al. Cell Stem Cell, 18: 330–40, 2016）。這個研究的重要性主要有兩點(diǎn)：首先，由于實(shí)驗(yàn)材料的限制，我們很難對減數(shù)分裂進(jìn)行深入研究。在體外模擬這個過程，使我們可以研究減數(shù)分裂調(diào)控以及二倍體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為單倍體細(xì)胞的過程。其次，這對不能產(chǎn)生正常精子的患者來說是個好消息。可以想象，這類患者將可以在不遠(yuǎn)的將來生育后代。

NSR：干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的情況如何？

周琪：今年4月，我們啟動了帕金森病和黃斑變性的臨床試驗(yàn)，這是在中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）和衛(wèi)計(jì)委備案的8個干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目中的兩個。我的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)完成了臨床前研究，我們的臨床研究合作單位是鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院。這是中國新的干細(xì)胞研究管理辦法實(shí)施以來首個胚胎干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目。

在這兩個臨床試驗(yàn)中，我們需要將胚胎干細(xì)胞分化成期望的細(xì)胞類型，即用于治療帕金森病的多巴胺能神經(jīng)元和用于治療黃斑變性的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞。我們必需獲得非常好的細(xì)胞系來進(jìn)行試驗(yàn)，這些細(xì)胞系必須是在動物模型中進(jìn)行測試并經(jīng)過嚴(yán)格評估的。相應(yīng)的臨床前研究非常嚴(yán)格，舉例來講，不包括建立動物模型所用的時間，我們使用帕金森病靈長類模型進(jìn)行的研究已經(jīng)超過五年。這些研究在動物模型身上產(chǎn)生了一些很有希望的效果，可以減輕震顫癥狀并延緩疾病的進(jìn)展。

NSR：面向2016到2020年的“十三五”規(guī)劃中，干細(xì)胞研究的重點(diǎn)方向是什么？

周琪：有一個名為“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”的重點(diǎn)專項(xiàng)，預(yù)算約有27億元。相較于上一個五年規(guī)劃，這個專項(xiàng)更側(cè)重于臨床應(yīng)用，主要在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、肝臟再生和生殖健康領(lǐng)域。中科院是這個項(xiàng)目的主要參與者。此外還有一些省級和市級項(xiàng)目，例如北京的“干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究”專項(xiàng)。而在基礎(chǔ)研究方面，重點(diǎn)是如何從干細(xì)胞獲得功能性的分化細(xì)胞，以及對干細(xì)胞移植后受到體內(nèi)環(huán)境影響的機(jī)制的研究。

NSR：中國在基因編輯領(lǐng)域的進(jìn)展舉世矚目。這一領(lǐng)域中的未來計(jì)劃是怎樣的？

周琪：中國計(jì)劃做三件事情。首先，希望開發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新型技術(shù)工具，特別是新型高效的基因編輯系統(tǒng)，這對于實(shí)用臨床療法的研發(fā)來講至關(guān)重要。中科院和科技部資助了一些項(xiàng)目，以尋找新的基因編輯酶和開發(fā)新技術(shù)。其次，中國科學(xué)家正在利用現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行轉(zhuǎn)化研究，例如構(gòu)建人類疾病的動物模型。這樣的例子包括血友病的豬模型和自閉癥、帕金森病的靈長類模型等。最后，我們還會嘗試?yán)矛F(xiàn)有的基因編輯技術(shù)來修復(fù)遺傳性疾病患者的致病突變。

NSR：去年十月，中國成為世界上第一個開展基因編輯臨床試驗(yàn)的國家。具體內(nèi)容是什么？

周琪：這是目前中國唯一的基因編輯臨床應(yīng)用案例。該臨床試驗(yàn)在華西醫(yī)院開展，用于治療發(fā)生轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌。該試驗(yàn)從患者的血液中分離免疫細(xì)胞，并敲除其中一個可以抑制免疫細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的基因。改造過的細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)增后，回輸?shù)交颊哐褐?，研究團(tuán)隊(duì)希望這些細(xì)胞能協(xié)助殺死癌細(xì)胞。

關(guān)于這項(xiàng)臨床試驗(yàn)也有一些爭議：一些研究人員認(rèn)為，目前還沒有足夠的臨床前研究證明這種方法是安全有效的。雖然基因編輯非常有前景，但我們必須審慎地前進(jìn)。在基因療法發(fā)展的早期，人們曾經(jīng)在沒有對療法安全性進(jìn)行可靠評估之前就盲目開展臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)所引發(fā)的惡性結(jié)果使基因療法的發(fā)展受到重創(chuàng)。我們應(yīng)該從這些歷史中吸取教訓(xùn)，讓歷史不再重演。

NSR：旨在防止母體線粒體中致病基因傳遞給子代的線粒體替代療法，目前情況如何？

周琪：在這方面全球最著名的案例是紐約新希望生殖中心的張進(jìn)醫(yī)生等做的。去年他的團(tuán)隊(duì)利用這一技術(shù)將有線粒體缺陷的卵細(xì)胞核移植到一個健康的供卵中。這一技術(shù)在美國還未獲批，試驗(yàn)是在墨西哥進(jìn)行的。幾個中國的研究組也開展了類似的研究。我確信這種技術(shù)具有巨大的臨床潛力，因?yàn)檫@可能是線粒體疾病患者生育健康后代的最佳和唯一的解決方案。

但是，再次申明，我認(rèn)為我們必須謹(jǐn)慎行事。這項(xiàng)技術(shù)在進(jìn)入臨床應(yīng)用階段之前仍有幾個科學(xué)與技術(shù)層面的問題亟待解決，其中比較重要的一個問題是，目前的技術(shù)不可避免地會將一小部分有缺陷的線粒體轉(zhuǎn)移到供卵中。考慮到這部分缺陷線粒體可能會隨胚胎發(fā)育而擴(kuò)增，有些人擔(dān)心這些線粒體會對胎兒的長期健康產(chǎn)生負(fù)面影響。

而即便有可能置換掉所有存在缺陷的線粒體，這一療法的長期影響仍需關(guān)注：不只是由線粒體替代療法孕育的個體的健康，其未來后代的健康情況也同樣值得關(guān)注。我們現(xiàn)在已經(jīng)知道，線粒體不僅產(chǎn)生能量，還參與許多生物過程，如細(xì)胞凋亡和免疫反應(yīng)。還沒有得到充分研究的線粒體基因組和核基因組之間的相互作用也有可能是非常重要的。因此長期來看，線粒體替代療法是否會對這些過程產(chǎn)生影響，仍然有待觀察。

NSR：中國關(guān)于線粒體替代療法的監(jiān)管框架是怎樣的？

周琪：目前中國仍缺乏這方面的監(jiān)管。線粒體替代療法是一項(xiàng)新技術(shù)，目前尚無明文規(guī)定禁止它，但我相信衛(wèi)生部正在制定相關(guān)法規(guī)。美國科學(xué)院、工程院與醫(yī)學(xué)院等專業(yè)機(jī)構(gòu)提出了相應(yīng)的倫理準(zhǔn)則：為避免這一技術(shù)在高齡難育女性中被濫用，該技術(shù)僅被允許在有生育嚴(yán)重線粒體疾病后代風(fēng)險(xiǎn)的女性中進(jìn)行有限應(yīng)用。他們同時提出，該技術(shù)應(yīng)該只應(yīng)用于雄性胚胎，以防止線粒體疾病向后代的遺傳（因?yàn)榫€粒體通常為母系遺傳，只能由母親傳給后代）。

此外，知情同意書中應(yīng)詳細(xì)說明療法的流程，并將該技術(shù)的不確定性和潛在風(fēng)險(xiǎn)明確告知使用者。并且，至少在幼年階段，要持續(xù)隨訪這些兒童的健康狀況，以確定該技術(shù)的長期安全性和有效性，這一點(diǎn)至關(guān)重要。

NSR：中國是如何規(guī)范干細(xì)胞研究的？

周琪：2015年8月，CFDA和衛(wèi)計(jì)委聯(lián)合頒布了一套干細(xì)胞臨床研究規(guī)范。其中的關(guān)鍵性亮點(diǎn)是，干細(xì)胞研究將遵照藥品和生物制品的相關(guān)規(guī)范進(jìn)行管理，而不是像之前一樣被劃歸醫(yī)療技術(shù)范疇。新規(guī)定詳細(xì)說明了臨床級干細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定干細(xì)胞臨床研究只能在30家有授權(quán)的頂尖醫(yī)院進(jìn)行，這些醫(yī)院全部具備藥物臨床試驗(yàn)資質(zhì)、擁有有據(jù)可查的干細(xì)胞研究歷史，并且擁有充足的儀器設(shè)備和研究平臺。

計(jì)劃進(jìn)行干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的研究團(tuán)隊(duì)必須在相關(guān)機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊，相關(guān)的基礎(chǔ)研究和動物模型臨床前數(shù)據(jù)也必需充分和完整。迄今為止，已經(jīng)有八個項(xiàng)目完成了備案，其中包括帕金森病，黃斑變性和腦癱相關(guān)的項(xiàng)目。

?2017年11月22日，中國首個干細(xì)胞通用標(biāo)準(zhǔn)《干細(xì)胞通用要求》正式發(fā)布。

NSR：這是否有助于防止缺乏科學(xué)基礎(chǔ)的干細(xì)胞療法在中國的濫用？

周琪：當(dāng)然。與之前相比，情況大有改善。之前許多醫(yī)院和公司都宣傳并提供沒有科學(xué)基礎(chǔ)的干細(xì)胞療法。2012年中國的衛(wèi)生管理部門開始起草新的管理辦法時，曾經(jīng)全面禁止了所有干細(xì)胞治療和臨床試驗(yàn)。但中國是一個龐大的國家，有些醫(yī)院和公司可能依舊在提供那些缺乏科學(xué)基礎(chǔ)的干細(xì)胞療法，但至少他們不敢公然地做了。我要在此申明一點(diǎn)：在中國，還沒有任何一種干細(xì)胞療法或者藥物通過審批。

NSR：中國的干細(xì)胞研究和再生醫(yī)學(xué)有哪些機(jī)遇？

周琪：我們確實(shí)有一些優(yōu)勢。在中國一旦決定去做一件事情，是完全可以協(xié)調(diào)和整合多方力量，并迅速實(shí)施的。例如，中科院主要的干細(xì)胞項(xiàng)目就能夠整合不同領(lǐng)域的科學(xué)家，并將研究聚焦在確定的重要領(lǐng)域。近幾十年來，中國的科研經(jīng)費(fèi)穩(wěn)步增長，這與歐美的科研經(jīng)費(fèi)和科研能力下降趨勢形成了顯著對比。而且，在西方接受良好科學(xué)訓(xùn)練后選擇回國的杰出學(xué)者的數(shù)量也有了大幅度的增長。

中國允許進(jìn)行靈長類動物研究的環(huán)境，對我們來說也是一大機(jī)遇。在西方開展這種研究要昂貴得多，并且正隨著動物權(quán)利運(yùn)動的發(fā)展而變得越來越困難。我擔(dān)心的是，國內(nèi)學(xué)者可能對發(fā)表論文更感興趣，而對如何利用這些工具來推進(jìn)臨床應(yīng)用興趣有限。因?yàn)槭欠駬碛幸粋€經(jīng)過深思熟慮的臨床目標(biāo)，會對實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)產(chǎn)生很大影響。

另外一個機(jī)遇是，中國現(xiàn)在愈加重視包括干細(xì)胞研究和再生醫(yī)學(xué)在內(nèi)的所有研究領(lǐng)域的技術(shù)轉(zhuǎn)化和應(yīng)用研究。雖然國家依然鼓勵基礎(chǔ)研究，但著眼于應(yīng)用的研究將會更受重視。作為科學(xué)研究者，我們需要以中國的研發(fā)重點(diǎn)和監(jiān)管框架為指導(dǎo)，密切關(guān)注臨床需求，以更好地服務(wù)于國家利益和人民需求。

英文原文2017年7月1日發(fā)表于《國家科學(xué)評論》（National Science Review，NSR），原標(biāo)題為“Qi Zhou: the coming of age in China’s stem-cell research and regenerative medicine”。NSR是科學(xué)出版社旗下期刊，與牛津大學(xué)出版社聯(lián)合出版?！吨R分子》獲NSR和牛津大學(xué)出版社授權(quán)刊發(fā)該文中文翻譯。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/nsr/nwx068

制版編輯： 許逸｜