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導(dǎo)師獲諾獎(jiǎng)，我還要繼續(xù)同一領(lǐng)域的研究嗎？｜專訪

2021/10/07
導(dǎo)讀
每年得到諾獎(jiǎng)的科學(xué)家只有幾位，但不能因此否定其他科研工作者的重要性。



  編者按
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一般認(rèn)為，一個(gè)研究領(lǐng)域獲得諾獎(jiǎng)，這個(gè)領(lǐng)域的其他科學(xué)家獲得諾獎(jiǎng)的幾率就會(huì)大大減少。那么，你是會(huì)繼續(xù)從事這個(gè)領(lǐng)域的研究，還是會(huì)換個(gè)賽道？ 

2021年諾獎(jiǎng)得主 Ardem Patapoutian 曾經(jīng)的博士后、如今在清華大學(xué)藥學(xué)院任職的肖百龍教授認(rèn)為，一個(gè)領(lǐng)域是由很多科研工作者的工作共同推進(jìn)的，每年得到諾獎(jiǎng)的科學(xué)家只有幾位，但不能因此否定其他科研工作者的重要性?！叭绻@樣想（只想得諾獎(jiǎng)），很多問題可能都會(huì)研究不清楚。”




訪談 ｜ 陳曉雪

整理 ｜ 陳曉雪   劉楚   李可  

 

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2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)頒給了美國(guó)的兩位科學(xué)家，分別是加州大學(xué)舊金山分校的大衛(wèi)·朱利葉斯（David Julius）和Scripps研究所的阿德姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian），獎(jiǎng)勵(lì)他們發(fā)現(xiàn)了溫度和觸覺的受體。
 
具體來說，David Julius 利用辣椒素（一種從辣椒中提取的刺激性化合物，能產(chǎn)生灼燒感）來識(shí)別皮膚神經(jīng)末梢上對(duì)熱做出反應(yīng)的感受器（TRP通道）。而 Ardem Patapoutian 利用壓力敏感細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了一種對(duì)皮膚和內(nèi)部器官的機(jī)械刺激作出反應(yīng)的新型感受器（PIEZO通道）。
 
清華大學(xué)藥學(xué)院教授肖百龍曾在 Ardem Patapoutian 實(shí)驗(yàn)室做博士后研究，對(duì)于確立PIEZO蛋白是機(jī)械門控陽離子通道的核心孔道蛋白作出了重要貢獻(xiàn)。他隨后在清華大學(xué)獨(dú)立開展工作，其實(shí)驗(yàn)室在PIEZO通道的后續(xù)研究中做出了系列突破性成果。
 
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圖1 2019年，肖百龍（右一）與博士后導(dǎo)師Ardem Patapoutian（左二）在一個(gè)學(xué)術(shù)會(huì)議上 | 本圖由受訪者提供


 
例如，與本次諾獎(jiǎng)直接相關(guān)的介導(dǎo)觸覺、本體覺感知的PIEZO2通道，其三維結(jié)構(gòu)就由他與清華大學(xué)李雪明實(shí)驗(yàn)室合作解析出來 [1]。諾獎(jiǎng)官網(wǎng)介紹此次諾獎(jiǎng)工作的科學(xué)背景時(shí)，引用了肖百龍實(shí)驗(yàn)室5篇論文，配圖亦源自其所解析的PIEZO2通道的結(jié)構(gòu)。


  


10月4日晚，《知識(shí)分子》在第一時(shí)間聯(lián)系到了肖百龍，邀請(qǐng)他對(duì)Ardem Patapoutian因PIEZO通道獲得諾獎(jiǎng)進(jìn)行評(píng)論。

在與《知識(shí)分子》的對(duì)談中，他回憶了與Ardem Patapoutian一起工作的情況，還談到了當(dāng)前TRPV1通道和PIEZO通道研究尚未解決的重要科學(xué)問題，同時(shí)對(duì)此次獲得諾獎(jiǎng)的兩類重要離子通道在今后成藥方面的展望。

以下是《知識(shí)分子》和肖百龍的對(duì)話文字整理：
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知識(shí)分子：去年Ardem Patapoutian和David Julius獲得科維理獎(jiǎng)，今年又同獲諾獎(jiǎng)，你有什么評(píng)論嗎？
 
肖百龍：Ardem實(shí)驗(yàn)室鑒定發(fā)現(xiàn)了介導(dǎo)脊椎動(dòng)物機(jī)械力感知的首類機(jī)械力分子受體PIEZO1與PIEZO2，對(duì)于我們理解機(jī)械力感知的分子機(jī)制具有開創(chuàng)性意義。因此，他因這個(gè)工作獲得今年的諾貝爾獎(jiǎng)我覺得一點(diǎn)不surprised，PIEZO通道的工作完全值得一個(gè)諾獎(jiǎng)。

溫度和機(jī)械力是我們的環(huán)境中非?；镜囊恍┮蛩?，影響到我們的生物機(jī)體，包括人體或其他哺乳動(dòng)物。我們到底怎么去感知這樣的環(huán)境因素，這樣的問題，我覺得是非?；A(chǔ)，也是非常重要的。

PIEZO通道是負(fù)責(zé)感知機(jī)械力的。對(duì)于我們的每一個(gè)擁抱，我們使用每一種工具，包括我們天天刷手機(jī)，可能大家平時(shí)對(duì)這些行為的發(fā)生都習(xí)以為常了，但這些行動(dòng)都依賴于對(duì)力的感覺，它實(shí)際上就是由PIEZO來介導(dǎo)。

從另外一個(gè)角度，它跟很多疾病有重要的相關(guān)性，PIEZO通道的一些基因突變可以導(dǎo)致多種人類遺傳疾病，PIEZO通道正常有比較重要的生理功能，異常會(huì)導(dǎo)致很多的人類遺傳疾病，說明它對(duì)人體的功能有不可或缺的重要作用。

所以，就不難理解它為什么能夠獲諾貝爾獎(jiǎng)。

知識(shí)分子：關(guān)于TRPV1通道的研究，其透徹程度現(xiàn)在比PIEZO通道更深一些嗎？

肖百龍：TRPV1通道是1997年發(fā)現(xiàn)的，經(jīng)過大概24年的研究，對(duì)于其如何被辣椒素等化學(xué)刺激激活已經(jīng)有很深入的理解。然而，TRPV1如何被溫度激活這個(gè)核心問題到現(xiàn)在也還沒有被解決。

PIEZO通道是2010年發(fā)現(xiàn)的，到現(xiàn)在有11年的時(shí)間。由于研究方式的改變，我們對(duì)PIEZO通道的結(jié)構(gòu)功能機(jī)制也有了很好的進(jìn)展，對(duì)于其如何感知機(jī)械力已經(jīng)提出了比較明確可以測(cè)試的假說，希望接下來我們的研究工作能從根本上解答這一核心問題。
 
知識(shí)分子：有觀點(diǎn)認(rèn)為，相對(duì)于TRP通道來說，PIEZO通道的諾獎(jiǎng)發(fā)早了，還需要后續(xù)的實(shí)驗(yàn)工作來進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)此你怎么看？
 
肖百龍：對(duì)此我完全不認(rèn)同。雖然PIEZO通道晚于TRPV1通道被發(fā)現(xiàn)，但近10年來對(duì)PIEZO通道的生理病理功能、結(jié)構(gòu)功能機(jī)制方面的研究取得了大量進(jìn)展，現(xiàn)在非常明確PIEZO通道作為機(jī)械力分子受體在哺乳動(dòng)物，包括人類自身，承擔(dān)廣泛而不可或缺的重要生理功能。
 
譬如，缺失PIEZO2的病人會(huì)喪失觸覺、本體覺、內(nèi)臟覺的機(jī)械力感知。在PIEZO通道的結(jié)構(gòu)機(jī)制研究方面，我課題組做了系列重要突破性工作，譬如與合作者首次解析報(bào)導(dǎo)了PIEZO1（Nature 2015, Nature 2018）[2,3] 與PIEZO2（Nature 2019）[1] 的三維結(jié)構(gòu)，并提出了其感受機(jī)械力的分子機(jī)制模型（Neuron 2016; Neuron 2020）[4,5]。我認(rèn)為這對(duì)PIEZO通道被授予諾貝爾獎(jiǎng)起到了重要的推動(dòng)作用。確實(shí)，在諾獎(jiǎng)官網(wǎng)介紹這次諾獎(jiǎng)工作的科學(xué)背景介紹中，我們實(shí)驗(yàn)室有5篇論文被引用，配圖中的PIEZO通道的結(jié)構(gòu)模型也源自我課題組與合作者所首次解析的三維結(jié)構(gòu)。
 
但需要指出的是，TRPV1如何感知溫度以及PIEZO通道如何感知機(jī)械力的分子機(jī)制迄今都還未完全研究清楚，我認(rèn)為這是需要解決的根本性問題。這也許是這次諾獎(jiǎng)工作的美中不足之處。
 
知識(shí)分子：除了PIEZO，在感知壓力和感覺方面，目前還有發(fā)現(xiàn)別的蛋白嗎？

肖百龍：應(yīng)該還有。比如在聽覺里面，我們對(duì)聲音的感知，也是靠機(jī)械敏感的離子通道來實(shí)現(xiàn)的，但這個(gè)現(xiàn)在還有爭(zhēng)論，沒有特別明確。另外，包括觸覺系統(tǒng)的感受，像釘子砸在手上這種機(jī)械疼是什么來介導(dǎo)的也還有待去發(fā)現(xiàn)。

知識(shí)分子：肖教授，你是怎么開始研究 PIEZO通道的？

肖百龍：實(shí)際上我很早就參與了PIEZO相關(guān)的工作。我去Ardem實(shí)驗(yàn)的時(shí)候是2007年，當(dāng)時(shí)Ardem實(shí)驗(yàn)室也是在做溫度敏感TRP通道。David Julius發(fā)現(xiàn)第一個(gè)TRPV1通道分子，但Ardem實(shí)驗(yàn)室后續(xù)發(fā)現(xiàn)了一系列對(duì)溫度敏感的分子受體，包括感受涼爽的，感受溫?zé)岬模€有別的一些通道感受冷的。

與此同時(shí)，當(dāng)時(shí)領(lǐng)域內(nèi)的科學(xué)家都想去找機(jī)械門控離子通道，但是在技術(shù)方法上非常難找，因?yàn)樗芯康氖侄问欠浅Ｓ刑魬?zhàn)的。

2007年，Ardem招了來自法國(guó)的博士后 Bertrand Coste，他博士階段的工作主要是利用電生理的方法記錄感覺神經(jīng)元里的機(jī)械敏感電流，因此具備非常好的技術(shù)背景去尋找哺乳動(dòng)物細(xì)胞里的機(jī)械敏感離子通道。通過3年多的努力，他最終成功鑒定出 PIEZO 基因介導(dǎo)哺乳動(dòng)物細(xì)胞的機(jī)械力刺激誘發(fā)的陽離子電流。該工作于2010年發(fā)表在《科學(xué)》雜志 [6]。

PIEZO蛋白是非常獨(dú)特且難研究的一類大型膜蛋白，包含2500多個(gè)氨基酸和30-40次預(yù)測(cè)跨膜區(qū)，是哺乳動(dòng)物蛋白中含預(yù)測(cè)跨膜次數(shù)最多的膜蛋白，且與任何已知離子通道或其它蛋白家族都不具備序列同源性。因此，PIEZO蛋白自身是否作為機(jī)械門控陽離子通道的核心孔道蛋白并不清楚。

因?yàn)槲矣泻芎玫拇笮湍さ鞍追肿由难芯勘尘埃也┦康难芯烤妥隽撕芎玫募夹g(shù)上的鋪墊。所以，我在Ardem實(shí)驗(yàn)室的第二個(gè)工作，就是證明了PIEZO蛋白是機(jī)械門控通道的核心孔道亞基。

當(dāng)時(shí)，我率先開展了PIEZO蛋白的理化特性研究，成功建立起這一大型膜蛋白的分子克隆及哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)純化體系，并獲得鼠源全長(zhǎng) PIEZO1（2547個(gè)氨基酸）的重組表達(dá)純化蛋白。結(jié)合生化、人工脂質(zhì)體重組及單通道電生理記錄等方法，證實(shí)純化的PIEZO1蛋白形成多聚體、且重組到人工脂雙層膜后能介導(dǎo)陽離子電流，為PIEZO1蛋白自身形成離子通道提供了關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)證據(jù)。該研究成果于2012年以長(zhǎng)文形式發(fā)表在《自然》（Nature 2012），我是該論文的共同第一作者 [7]。這篇文章現(xiàn)在已經(jīng)被收錄進(jìn)由2000年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主 Eric Kandel 等主編的第6版《神經(jīng)科學(xué)原理》（Principles of Neural Science），以及美國(guó)斯坦福大學(xué)教授、美國(guó)科學(xué)院院士駱立群主編的《神經(jīng)生物學(xué)原理》（Principles of Neurobiology）教科書。

機(jī)械門控PIEZO通道的發(fā)現(xiàn)確立開辟了神經(jīng)科學(xué)、生理學(xué)、藥理學(xué)、生物力學(xué)等領(lǐng)域新的研究方向，并迅速成為前沿研究熱點(diǎn)。

知識(shí)分子：聽你介紹，Ardem原來也可以看作早期在追隨David Julius研究溫度敏感TRP通道，但后來發(fā)現(xiàn)了PIEZO通道。你覺得原始創(chuàng)新發(fā)生在什么時(shí)候？

肖百龍：Ardem除了找溫度分子受體，也在找機(jī)械力的受體，但實(shí)際上大家可能有的時(shí)候需要這樣的機(jī)會(huì)，和合適的人去做，也需要一定的運(yùn)氣。

有些科學(xué)發(fā)現(xiàn)也還是有一些幸運(yùn)的成分在里面。我覺得Bertrand Coste鑒定出PIEZO蛋白有一定的偶然性，但也有必然性。他在法國(guó)做的博士訓(xùn)練，就是一個(gè)非常適合于去找這個(gè)通道的人，他會(huì)利用電生理技術(shù)在細(xì)胞上去計(jì)錄機(jī)械力產(chǎn)生的電流，正好借助他的技術(shù)和Ardem實(shí)驗(yàn)室的資源和支持，能開展這樣的工作。所以發(fā)現(xiàn)也是必然的。

知識(shí)分子：Coste有繼續(xù)研究PIEZO通道嗎？

肖百龍：他在法國(guó)建立了自己的實(shí)驗(yàn)室。據(jù)我所知，他還在繼續(xù)找新的機(jī)械門控通道。從他最近的報(bào)道，可能也還沒有成功。

知識(shí)分子：Ardem很早就研究TRP離子通道，并且有不錯(cuò)的結(jié)果，11年前又發(fā)現(xiàn)了PIEZO蛋白，他現(xiàn)在的工作狀態(tài)是怎么樣的？

肖百龍：Ardem是非常創(chuàng)新性的科學(xué)家，TRP通道是在1997年發(fā)現(xiàn)的，他進(jìn)入的是非常早的，之后lead了PIEZO通道的工作。

現(xiàn)在，他還在找一些新的通道 ，從動(dòng)物轉(zhuǎn)向植物，因?yàn)橹参镆灿幸恍C(jī)械敏感通道，比如說含羞草，碰一下就會(huì)有反應(yīng)，他最近有一篇報(bào)告就是介紹這個(gè)工作的。

我從他身上學(xué)到很多，他永遠(yuǎn)不是停滯在一個(gè)地方，而是總在探索下一個(gè)領(lǐng)域，是非常優(yōu)秀的科學(xué)家。

知識(shí)分子：你在清華現(xiàn)在的工作主要是做什么呢？

肖百龍：2013年到清華以后，基于我們?cè)谏矫娴膬?yōu)勢(shì)，結(jié)合冷凍電鏡技術(shù)的突破，當(dāng)時(shí)我們就跟清華這邊做結(jié)構(gòu)的老師合作，首次報(bào)道了第一個(gè)PIEZO1通道的三維結(jié)構(gòu)（Nature 2015）[2]。我們后面進(jìn)一步報(bào)道了PIEZO通道的一系列的結(jié)構(gòu) [3,1,5]。

與本次諾獎(jiǎng)直接相關(guān)的PIEZO2通道介導(dǎo)觸覺、本體覺，它的三維結(jié)構(gòu)是我們實(shí)驗(yàn)室跟李雪明老師實(shí)驗(yàn)室合作解析出來的（Nature 2019）[1]，世界上也只有我們解析了PIEZO2的結(jié)構(gòu)，因?yàn)槠浞肿由浅＠щy。

總結(jié)而言，近10年來我及我課題組一直在致力于探究哺乳動(dòng)物包括人類自身如何感知機(jī)械力這一生命科學(xué)本質(zhì)問題，聚焦于從分子、細(xì)胞及動(dòng)物水平解答機(jī)械力分子受體-機(jī)械門控PIEZO通道如何將機(jī)械力刺激轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號(hào)并決定其生理病理功能這一關(guān)鍵科學(xué)問題，并致力于開發(fā)PIEZO通道新型藥物和技術(shù)。

知識(shí)分子：什么樣的情況下，關(guān)于PIEZO通道去感知力的問題算是完全解決了？

肖百龍：力看不見摸不著，很難直接研究。但我們從初中物理教科書就知道，力的表現(xiàn)形式為受力對(duì)象的形變。所以我認(rèn)為PIEZO通道作為機(jī)械力分子受體應(yīng)該也會(huì)在受力后發(fā)生形變。因此，我們希望能夠在后續(xù)研究中獲取PIEZO通道在接受機(jī)械力刺激后從關(guān)閉態(tài)到開放態(tài)的動(dòng)態(tài)構(gòu)象變化。

知識(shí)分子：你回到清華研究PIEZO通道，跟Ardem工作是不是也形成一定競(jìng)爭(zhēng)？

肖百龍：剛回來是有一定競(jìng)爭(zhēng)。但我很清楚自己的研究基礎(chǔ)和特長(zhǎng)，在PIEZO通道分子機(jī)制的研究上有競(jìng)爭(zhēng)力，我們?cè)谶@方面應(yīng)該處于領(lǐng)域里的前沿。現(xiàn)在我們保持很好的溝通，都希望對(duì)這個(gè)領(lǐng)域有一個(gè)健康的推動(dòng)，把關(guān)鍵的科學(xué)問題解決掉。即使有競(jìng)爭(zhēng)也不一定是壞事，可以是良性的競(jìng)爭(zhēng)。

知識(shí)分子：Julius最早發(fā)現(xiàn)了TRPV1通道，可能很多科學(xué)家會(huì)考慮，別人第一個(gè)做出來了自己再去接著做，在獲得諾獎(jiǎng)上不是很有優(yōu)勢(shì)，你在做研究的時(shí)候會(huì)怎么考慮？

肖百龍：我個(gè)人更希望是關(guān)注重要的科學(xué)問題，而不是關(guān)注所做的工作是不是可以得諾貝爾獎(jiǎng)。科研工作者那么多，每年得諾獎(jiǎng)的畢竟就那么幾位，不能因此就否定其他科研工作者的重要。如果這樣想（只想得諾獎(jiǎng)），很多問題可能都會(huì)研究不清楚。

比如PIEZO通道的發(fā)現(xiàn)實(shí)際上帶來大量問題，如何解釋其生理和病理功能不是一個(gè)實(shí)驗(yàn)室能做完的，比如分子機(jī)制可能就不是Ardem實(shí)驗(yàn)室最擅長(zhǎng)的。我自己覺得把PIEZO通道如何將機(jī)械力轉(zhuǎn)化成電信號(hào)這一問題，重要性不一定比發(fā)現(xiàn)PIEZO通道差。譬如，發(fā)明一個(gè)通道之后如何做藥物開發(fā)，就需要知道它怎么工作。

科學(xué)研究需要延承，需要大量的科學(xué)家去持之以恒開展深入系統(tǒng)的工作。

知識(shí)分子：諾貝爾獎(jiǎng)經(jīng)常發(fā)給已經(jīng)顯現(xiàn)出醫(yī)療價(jià)值的成果，比如青蒿素和丙肝藥物，但TRPV1和PIEZO好像都還沒有明顯的直接應(yīng)用？

肖百龍：對(duì)，我們現(xiàn)在工作的一個(gè)重要方向就是對(duì)PIEZO通道機(jī)制進(jìn)行深入了解，進(jìn)而幫助藥物開發(fā)，意義也是非常重要的。

Image 參考文獻(xiàn)：（上下滑動(dòng)可瀏覽）

1. Wang, Li, Heng Zhou, Mingmin Zhang, Wenhao Liu, Tuan Deng, Qiancheng Zhao, Yiran Li, Jianlin Lei, Xueming Li, and Bailong Xiao. "Structure and mechanogating of the mammalian tactile channel PIEZO2." Nature 573, no. 7773 (2019): 225-229.

2. Ge, Jingpeng, Wanqiu Li, Qiancheng Zhao, Ningning Li, Maofei Chen, Peng Zhi, Ruochong Li, Ning Gao, Bailong Xiao, and Maojun Yang. "Architecture of the mammalian mechanosensitive Piezo1 channel." Nature 527, no. 7576 (2015): 64-69.

3. Zhao, Qiancheng, Heng Zhou, Shaopeng Chi, Yanfeng Wang, Jianhua Wang, Jie Geng, Kun Wu et al. "Structure and mechanogating mechanism of the Piezo1 channel." Nature 554, no. 7693 (2018): 487-492.

4. Zhao, Qiancheng, Kun Wu, Jie Geng, Shaopeng Chi, Yanfeng Wang, Peng Zhi, Mingmin Zhang, and Bailong Xiao. "Ion permeation and mechanotransduction mechanisms of mechanosensitive piezo channels." Neuron 89, no. 6 (2016): 1248-1263.

5. Geng, Jie, Wenhao Liu, Heng Zhou, Tingxin Zhang, Li Wang, Mingmin Zhang, Yiran Li, Bo Shen, Xueming Li, and Bailong Xiao. "A plug-and-latch mechanism for gating the mechanosensitive Piezo channel." Neuron 106, no. 3 (2020): 438-451.

6. Coste, Bertrand, Jayanti Mathur, Manuela Schmidt, Taryn J. Earley, Sanjeev Ranade, Matt J. Petrus, Adrienne E. Dubin, and Ardem Patapoutian. "Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels." Science 330, no. 6000 (2010): 55-60.

7.Coste, Bertrand, Bailong Xiao, Jose S. Santos, Ruhma Syeda, J?rg Grandl, Kathryn S. Spencer, Sung Eun Kim et al. "Piezo proteins are pore-forming subunits of mechanically activated channels." Nature 483, no. 7388 (2012): 176-181.




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