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阿片（罌粟）

pixabay.com

撰文 | 孫睿晨

責編 | 劉楚

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亞瑟·賽克勒（Arthur Sackler）的父親去世時，沒有留下多少財產，但卻語重心長的留下了一席話：如果一個人失去了財富，他總是可以想辦法再掙回來；但如果他敗壞了家族的名聲，那么他就真的失去了一切 [1]。

醫(yī)藥廣告之父

1913年，亞瑟·賽克勒（Arthur Sackler）出生于美國紐約市布魯克林區(qū)的一個并不富裕的東歐猶太移民家庭。亞瑟排行老大，底下還有兩個弟弟，分別為莫蒂默·賽克勒（Mortimer Sackler）與雷蒙德·賽克勒（Raymond Sackler）。亞瑟的父母靠經營雜貨店養(yǎng)家糊口。

在亞瑟讀高中期間，父親做了幾個錯誤的決策導致雜貨店生意每況愈下，不得不轉手賣掉店鋪。身為家中長子，亞瑟目睹了家里從貧窮到小康再到一無所有的過程。這樣的成長經歷賦予了他深刻的危機感。亞瑟總是在尋找機會。讀高中時，他申請成為校報編輯。當時，校報正好還缺一個廣告板塊的負責人。于是他自告奮勇兼管廣告板塊。與其他同學不同，他拒絕了學校的固定補貼。他希望能按銷售額給他結算傭金報酬 [1]。學校同意了，大概學校領導根本沒意識到這兩種報酬方式的區(qū)別。

在校報工作期間亞瑟拉到了許多校外金主的廣告項目。這些項目為當時還是高中生的亞瑟帶來了可觀的傭金收入。不僅如此，亞瑟手上接到的活越來越多，他開始把不少工作外包給了自己的弟弟莫蒂默和雷蒙德。進入大學后，亞瑟并沒有直接放棄自己在高中校報工作期間積累下來的商業(yè)資源和工作項目，而是把它們全都轉手給了兩位弟弟，并還常常抽空指導他們如何更好的完成這些工作。

亞瑟于1929年高中畢業(yè)，進入紐約大學學習醫(yī)學預科。那年正是美國大蕭條爆發(fā)的第一年，家里也因此陷入困境。于是，手頭拮據(jù)的亞瑟在應付繁重課業(yè)的同時在三家不同的出版機構兼職編輯。課余時間他還在多家餐廳里打零工。

就這樣，在經濟大蕭條期間失業(yè)率屢創(chuàng)新高的大背景下，亞瑟在大學本科畢業(yè)時通過拼命工作攢下了一筆 “巨款”，替父母全款買下一家附帶居住空間的雜貨店。不僅如此，他還被紐約大學醫(yī)學院錄取了，得以繼續(xù)進修。

在醫(yī)學院念書時，亞瑟仍然堅持利用空閑時間在校外出版機構兼職。亞瑟從紐約大學醫(yī)學院獲得醫(yī)學博士學位后，先后曾在多家醫(yī)院和不同科室實習。實習期間，他對精神科產生了濃厚興趣。實習結束后，亞瑟決定在紐約的一家精神病醫(yī)院開始自己的行醫(yī)生涯。

兩位弟弟跟隨著亞瑟的腳步，本科畢業(yè)后也進入醫(yī)學院深造。在他們求學的過程中，亞瑟一直支持著弟弟們的學業(yè)，并替他們負擔了學費。莫蒂默與雷蒙德從醫(yī)學院畢業(yè)后，進入亞瑟就職的醫(yī)院精神科工作。在此后的從醫(yī)生涯里，兄弟三人一共發(fā)表了大約150篇論文 [2]。在自己參與過的眾多研究項目里，亞瑟認為最具代表性的研究是針對精神分裂癥的代謝致病機理的研究 [3]。

圖1 賽克勒三兄弟 | 圖源：PNAS.ORG, BMJ.COM, UCONN.EDU

精神科雖然有趣，但卻是當時最不賺錢的幾個?？浦?，從小就富有創(chuàng)業(yè)精神的亞瑟開始認真考慮醫(yī)學以外的職業(yè)可能性。亞瑟從高中開始就在廣告和出版相關崗位兼職。他早已意識到自己與眾不同的營銷天賦。

1942年，還在當住院醫(yī)師的亞瑟開始在一家僅有四名員工的名為William Douglas McAdams的廣告公司兼職。William Douglas McAdams公司的經營業(yè)務非常小眾：為制藥公司的藥品制作廣告。由于出色的業(yè)績，亞瑟在1944年被任命為公司的主要負責人。同時擔任兩份全職工作意味著他沒有任何休息的時間：周一到周五的白天他在醫(yī)院為病人看病，而平日的晚上以及周末兩天他則出現(xiàn)在廣告公司。

二十世紀上半葉，江湖游醫(yī)、以順勢療法（homeopathy）為代表的偽科學、以及各種騙人特效藥在美國社會中靡然成風。在同一時期，一批從事嚴肅科學研究的制藥公司開始出現(xiàn)。這些制藥公司無意與那些兜售偽科學的銷售騙子們?yōu)槲椋虼怂麄円话爿^少雇傭銷售人員，也不常給自家生產的藥品制作廣告和宣傳材料。

但也是在這個時期，以實驗為基礎的科學研究快速發(fā)展，使得許多新藥集中問世。包括類固醇、抗生素、抗組胺類藥物、口服降糖藥，以及精神類藥物等多種處方藥均在那個時代先后進入市場。這使得許多患者突然需要在種類繁多的新藥中進行抉擇，也使得制藥公司第一次感受到了處方藥市場逐漸激化的競爭。

身為醫(yī)生的亞瑟敏銳地意識到：想要把處方藥賣出去，最重要的不是籠絡病人的心，而是要取得醫(yī)生的認可?；谶@個理念，在廣告公司工作期間，他為客戶們設計了許多專門針對醫(yī)生的營銷文案和宣傳材料。一位曾在亞瑟手底下工作過十年的員工這樣評價亞瑟設計的廣告：“（這些廣告）看起來像非常嚴肅、正兒八經的醫(yī)療信息，像是一個醫(yī)生在跟另一個醫(yī)生討論醫(yī)學問題。但它們本質上就是廣告?！?[4]

亞瑟優(yōu)秀的營銷天賦讓他在廣告公司里簡直如魚得水，完成了一個又一個重大項目，為公司創(chuàng)造了巨大利潤。1947年，亞瑟從年邁的公司創(chuàng)始人手里買下了這家公司，自己當上了公司老板。隨后，亞瑟僅用了十年就帶領公司成為美國最大的醫(yī)藥廣告公司。在頂峰時期，公司在紐約鬧市區(qū)租了好幾層樓，員工達到幾百人。

除了廣告公司外，亞瑟還創(chuàng)辦了醫(yī)學論壇報（Medical Tribune）、出版公司（MD Publications）、以及醫(yī)藥數(shù)據(jù)服務公司（IMS Health 艾美仕, 即IQVIA公司的前身）等。亞瑟通過這些公司為客戶提供全方位、專業(yè)的營銷服務。他不僅組織面向醫(yī)生的培訓會（產品宣講會），發(fā)表支持客戶的藥品的貌似中立的論文和時評文章，甚至還包括暗中賄賂美國食品藥品監(jiān)督管理局（即FDA，以下簡稱藥監(jiān)局）的藥品審批人員。

如果要在亞瑟經手過的廣告項目里挑兩個最具代表性的案例，那么輝瑞公司的土霉素（Terramycin）項目和羅氏公司的安定（Valium）與利眠寧（Librium）項目必定榜上有名。

二十世紀四十年代時，隨著廣譜抗生素青霉素（Penicillin）實現(xiàn)工業(yè)化生產，抗生素類藥品開始成為制藥公司的明星藥品。到1950年時，市面上已經有幾款非常成功的廣譜抗生素。輝瑞公司的土霉素便是其中一款在當年推出的廣譜抗生素。

圖2 三則土霉素的廣告 | 圖源：Archive of pediatric and adolescent medicine

在推出這款抗生素之前，輝瑞公司從未推出過擁有完整專利產權的原研藥，因此也缺乏推廣銷售原研藥方面的經驗。于是，輝瑞公司找到了亞瑟，請他幫忙制定土霉素的營銷方案。

亞瑟在土霉素項目中開創(chuàng)性地引入了針對醫(yī)護人員的全方位銷售手段：安排醫(yī)藥銷售代表跟進每位醫(yī)生，向醫(yī)生贈送免費土霉素樣品并提供免費的餐飲，以及招募醫(yī)療意見領袖在學術期刊上刊登廣告與發(fā)表支持土霉素的評論 [5]。他還暗中賄賂了當時美國藥監(jiān)局主管抗生素藥物審批的亨利·威爾奇博士（Dr.Henry Welch）。

威爾奇博士在任期間以講座報酬的形式收受了輝瑞公司至少28萬美元賄賂。在亞瑟的操縱下，輝瑞先將這筆資金支付給由亞瑟控制的出版公司，再由出版公司組織行業(yè)會議，以演講邀請的名義將這筆錢轉給威爾奇博士。威爾奇博士受邀演講的內容是什么呢？全面肯定以輝瑞公司的抗生素產品為主的廣譜抗生素的作用。于是，一位本應該監(jiān)管抗生素市場的官員，就這樣變成了制藥公司的產品代言人。

在亞瑟的指導下，輝瑞的銷售團隊從1950年時的八人增長到了1957年時的兩千人。幾乎各類科室的醫(yī)生都是他們的服務對象。在一些內部材料中，有些醫(yī)生甚至被銷售團隊備注為土霉素的 “獵物” [5]。這是個令人感到諷刺的雙關——本來應該形容被土霉素攻擊的細菌的詞語，現(xiàn)在卻被用來形容那些可能會愿意為病人開土霉素處方的醫(yī)生。

土霉素面市之后不到三年里，輝瑞公司的年銷售額從六千萬美元增長到了1.27億美元，其中土霉素的銷售額占總年銷售額的比例超過40%。[6] 然而，在土霉素上市后的六年里，美國的抗生素用量激增了五倍。一大批習慣使用抗生素的醫(yī)護人員被亞瑟指揮的醫(yī)藥代表 “培養(yǎng)” 起來，為日后出現(xiàn)在全球范圍內嚴峻的抗生素耐藥問題提供了必要條件。

在土霉素項目之后，1960年亞瑟迎來了另一個讓他在醫(yī)藥界名聲大噪的項目：為羅氏公司的兩款鎮(zhèn)靜劑安定與利眠寧制定營銷方案。這兩款藥活性物質相似，都是地西泮類藥物（苯二氮?類）。但經過亞瑟巧妙地設計之后，這兩款藥物在宣傳材料上看起來就像是兩款完全不同的藥物。

在廣告中，安定被塑造成針對精神緊張的特效藥，而利眠寧則對焦慮癥有顯著療效。這個廣告方案使得羅氏公司可以同時銷售這兩款藥物，彼此銷量互不侵蝕。亞瑟在廣告中聲稱：幾乎所有常見癥狀——暈倒、呼吸不暢、月經不調、緊張、焦慮、憤怒、害怕、潮熱、抑郁等——都可以用安定和利眠寧中的一種來解決。以至于有醫(yī)生發(fā)文質疑：還有什么是不能用安定和利眠寧搞定的嗎？[1]

盡管存在不少質疑的聲音，但亞瑟的營銷策略再次大獲成功：1960年至1971年，安定與利眠寧總共為羅氏公司創(chuàng)造了二十億美元的銷售額7。頂峰時期（1978年），安定這一款藥在美國的年銷量就達到了20億片 [7]。

在亞瑟與羅氏公司簽的合約里，這項廣告項目的報酬金額不是一個固定的數(shù)字，而是直接與安定和利眠寧的年銷量掛鉤。這與亞瑟當年在高中校報工作時的選擇如出一轍。兩款地西泮藥物的大賣讓本已富有的亞瑟徹底完成了巨額財富的積累。

在亞瑟設計的鋪天蓋地、無孔不入的關于這兩款地西泮藥物的信息轟炸中，唯一沒有被提到的就是該類藥物的成癮性。事實上，兩款藥物上市后的幾年里就出現(xiàn)了多起藥物濫用導致的成癮、甚至死亡的的案例。

1965年，美國藥監(jiān)局發(fā)表聲明，認為地西泮類容易導致藥物成癮，應被歸為受管制的精神藥物。亞瑟與羅氏公司對此聲明進行了更猛烈的抨擊與反駁。直到七十年代后期、這兩款藥物的專利保護期即將過期時，羅氏公司才申請將這兩款藥物加入受管制的精神藥物類別。此時，羅氏公司已經把專利期內能賺的錢都賺完了；而通過申請將這兩款藥物變?yōu)槭芄苤扑幬?，羅氏公司讓別的公司更難以獲得這類藥物的仿制藥生產許可 [1][4]。

圖3 一則六十年代時期的利眠寧的廣告 | 圖源：Moma.org

在五十多年后的今天，我們已經知道地西泮具有較強成癮性。連續(xù)服用地西泮超過六周的病人會對藥物產生依賴 [8]。另外，服用地西泮的人群患阿茲海默癥的概率會顯著增加 [9]。而當時，亞瑟與羅氏公司卻再三在面向醫(yī)生和患者的廣告中反復保證：安定與利眠寧是最安全的藥物。

圖4 滾石樂團《媽媽的小幫手》CD封面 | 圖源: Discogs.com

1966年，滾石樂團曾經為安定這款藥物創(chuàng)作了一首歌曲，名為《媽媽的小幫手（Mother’s little helper）》。歌詞中描述了一位需要靠服用安定藥片才能度過煩惱而平凡的一天的母親。歌中的那位藥物上癮的母親唱道：“醫(yī)生啊，再多給我一些（這個藥）吧。（Doctor, please, some more of these.）” [10]

從那些年開始，這些由亞瑟開創(chuàng)的廣告營銷手段被各大制藥公司、醫(yī)療公司廣泛采用，對整個行業(yè)產生了深遠的影響。多年后，亞瑟入選醫(yī)藥廣告名人堂。入選理由為：在醫(yī)藥廣告產業(yè)的誕生過程里，沒有任何人的工作能超越亞瑟·賽克勒博士所作出的重要貢獻。[11]

普渡制藥

二十世紀五十年代初期，他的想法改變了。當時美國麥卡錫主義盛行，各行各業(yè)在不同程度上都要求從業(yè)者進行忠誠宣誓，以證明自己沒有 “被共產主義滲透”。亞瑟、莫蒂默、雷蒙德三兄弟供職的精神病院也要求他們宣誓。莫蒂默和雷蒙德拒絕宣誓，因此二人被醫(yī)院解雇。沒過多久，亞瑟也不得不從醫(yī)院離職。[1]

一直苦心經營的廣告事業(yè)讓亞瑟在離職后不需要擔憂生計問題，但他的兩位弟弟就沒那么幸運。作為兄長，亞瑟不會坐視兩位弟弟陷于失業(yè)的窘況。1952年，亞瑟掏錢買下了一家叫普渡·弗雷德里克的小型制藥公司（以下簡稱普渡制藥， Purdue Pharma）。[12]  他給了莫蒂默和雷蒙德每人三分之一的股份，并將公司日常運營全權交給倆人打理。于是，被醫(yī)院炒了魷魚的莫蒂默和雷蒙德就這樣搖身一變成為了普渡制藥的全職老板。

這家位于紐約市的小公司成立于1892年。在被收購前，該公司專門販賣騙人的 “特效藥”。[12] 被賽克勒三兄弟收購之后，普渡制藥開始生產銷售正經的日常非處方類藥品，例如瀉藥、耵聹清除劑、碘伏消毒劑等。這些基礎藥品生產成本低、需求量大，為普渡制藥帶來了穩(wěn)定的利潤。隨著普渡制藥的穩(wěn)步發(fā)展，二弟莫蒂默開始負責普渡制藥美國以外地區(qū)的業(yè)務，而三弟雷蒙德則負責美國境內業(yè)務。

1966年，在莫蒂默的主導下，普渡制藥收購了英國的一家名為Napp的制藥公司。[13] 這家公司與普渡制藥不同。當時，普渡制藥作為一家非處方類基礎藥品的制藥公司，對研發(fā)的投入少，也幾乎沒有制定過長遠的研發(fā)策略。相反，Napp制藥公司在被普渡制藥收購時已具有一定的新藥研發(fā)能力，尤其是在藥品配方設計方面的創(chuàng)新能力。

這樁收購案后不久，英國的一家臨終關懷醫(yī)院的院長找到了原Napp公司的醫(yī)療主任。他請求已并入普渡制藥的原Napp公司的團隊為癌癥晚期病人開發(fā)一款緩釋型嗎啡藥品。[1] 嗎啡提取自罌粟，是臨床上常用的麻醉劑，具有極強的鎮(zhèn)痛作用，但極易成癮。因此，當時的醫(yī)護人員對于嗎啡使用持非常謹慎的態(tài)度。通常只有病人疼痛無法忍受、反復申請使用止痛藥時，醫(yī)生才會為病人提供嗎啡。

但1970年后，臨終關懷運動（尤其是晚期癌癥病人的癌痛）開始逐漸受到關注 [1,18]。那時，醫(yī)生們意識到，在病人反復要求止痛藥時才提供嗎啡不能有效地減輕病人的主觀痛感。嗎啡藥效持續(xù)時間較短（不超過七小時），病人往往會在幾個小時內經歷體內嗎啡濃度快速上升、然后快速失效的過山車一般的巨變，其主觀痛感也會因此經歷巨大波動。因此，如果能把病人血液中的嗎啡濃度控制在穩(wěn)定水平，那么就可以更好地減輕晚期癌癥病人的疼痛，提升他們臨終前生活質量。

普渡制藥的原Napp研發(fā)團隊決定接下這位院長的請求，著手研究緩釋型嗎啡片劑。四年后，他們成功開發(fā)出了一種新的藥片片劑包衣技術。這項技術能讓包裹在藥片包衣內的藥物較緩慢地釋放到血液中，達到緩釋效果。1980年，應用了這項技術的緩釋型嗎啡以商標名 MST Continus 在英國面市，并于四年后以美施康定（MS Contin）的商品名進入美國市場。

此時，負責管理普渡制藥運營的人已經從莫蒂默和雷蒙德兄弟二人變成了他們的后代：凱西·賽克勒（莫蒂默的女兒）與理查德·賽克勒（雷蒙德的兒子）。

在新任掌門人理查德的眼中，他的父親雷蒙德與伯父亞瑟是他一直敬仰的偶像。他成長在伯父亞瑟的光環(huán)下，并跟隨他的腳步在紐約大學醫(yī)學院獲得了醫(yī)學博士學位。當理查德獲得醫(yī)學博士學位時，伯父亞瑟的一位好友對他說：賽克勒家族有著杰出的名聲，你一生都應以此為榮。[1]

在美施康定進入美國市場時，理查德辦了一場盛大的項目啟動會。[1] 會上，幾百名即將專門負責銷售美施康定的醫(yī)藥代表受邀出席。銷售經理熱情洋溢地鼓舞大家：為了你我，為了公司，為了理查德，我們要把美施康定賣出去！

理查德在推銷美施康定時采取了許多由伯父亞瑟開創(chuàng)的策略，并廣泛利用醫(yī)藥行業(yè)內意見領袖的力量。在一次亞瑟牽頭組織、普渡制藥贊助的關于疼痛管理的國際會議上，許多醫(yī)生公開表明美施康定是安全的、不會導致患者上癮。普渡制藥的團隊還反復在各渠道銷售廣告中強調：由于美施康定是緩釋型藥劑，所以按醫(yī)囑服藥的患者不會成癮。當然了，這些觀點后來都被證明站不住腳。[15]

美施康定開始在美國銷售時，其實并沒有獲得美國藥監(jiān)局的批準 [1, 16]。當時普渡制藥認為，美施康定的唯一有效成分嗎啡已經存在幾十年，不屬于新藥，因此不需要走新藥申請流程。

但嗎啡屬于受管制藥物，任何含嗎啡的新藥的生產銷售都需經過嚴格審查。當藥監(jiān)局意識到普渡制藥這一出暗度陳倉的計謀時，普渡制藥在美國已經賣了三個月的美施康定。藥監(jiān)局急忙敦促普渡制藥盡快召回所有在售的美施康定，并提交相關新藥上市申請材料。

面對監(jiān)管機構的要求，普渡制藥的律師先是嘗試與之交涉，無果。于是，普渡制藥越級向當時的里根總統(tǒng)團隊施壓，認為經過三個月的銷售與臨床應用，美施康定已經被證明是安全的，而且已經事實上成為許多晚期癌癥病人必須依賴的藥物，如果此時貿然停止美施康定的銷售，那么這些病人的病情將會受到巨大影響。

來自上級壓力讓藥監(jiān)局屈服了：普渡制藥只需補交相關材料就可以繼續(xù)銷售美施康定。[1]

美施康定成為了普渡制藥的第一款明星處方藥，年銷量最高一度達到1.7億美元。[17]

奧施康定

美施康定的出現(xiàn)讓醫(yī)學界越來越關注慢性疼痛。除了癌癥患者外，很多其他疾病患者也被疼痛折磨，其中包括患有風濕關節(jié)炎、鐮刀型貧血癥、下背痛等疾病的病人。由于嗎啡的成癮性問題，一直以來醫(yī)生無法為這些患者提供以嗎啡為有效成分的麻醉劑，只能嘗試諸如手術、激素、物理療法等。

然而，對于起源復雜的疼痛，這些非藥物療法的止痛效果甚微。紐約市紀念斯隆-凱特琳癌癥中心疼痛科醫(yī)生羅素·波特諾（Russell Portenoy）常說，“一直以來，疼痛醫(yī)學是由少量科學，少量（醫(yī)生的）直覺，以及大量的藝術而組成的學科?！?[14]

美施康定讓賽克勒家族看到了阿片類止痛藥領域的無限錢景。但有一個問題：美施康定的專利在七十年代已生效，并將在九十年代中期過期。專利過期后，美施康定將面臨來自仿制藥的嚴峻挑戰(zhàn)，利潤也將大幅下滑。

1990年夏天，普渡制藥的一名研究員曾就此致信理查德：專利即將過期的美施康定馬上要面臨來自仿制藥的嚴峻的競爭，我們需要盡快考慮推出其他的緩釋型阿片類產品，比如緩釋型羥考酮。[1,14]

1990年前后，幾乎是在與那封來自內部研究員關于羥考酮的信件同一時期，疼痛學家波特諾醫(yī)生造訪了普渡制藥的總部，并向理查德與凱西建議：為慢性疼痛（非癌痛）病人研發(fā)一款新的強力、長效的阿片類止痛藥。

緩釋技術既然可以用于嗎啡，那么也可以用于別的阿片類藥物。被普渡制藥的研究人員看上的羥考酮就是其中之一。羥考酮由同樣來源于罌粟的嗎啡類生物堿蒂巴因制得。與嗎啡不同，蒂巴因本身不具止痛作用，并且有痙攣毒性。

1916年，德國科學家用蒂巴因為原料制成羥考酮。人們很快發(fā)現(xiàn)羥考酮具有比嗎啡更強效的鎮(zhèn)痛作用，以及比嗎啡更強的成癮性。于是羥考酮也被歸為受管制藥物。羥考酮制備成本不高，在普渡制藥盯上羥考酮前，市面上早已出現(xiàn)含有羥考酮的藥品（如羥考酮與阿司匹林的混合制劑Percodan、 羥考酮與對乙酰氨基酚的混合制劑Percocet）。這些混合制劑中的輔劑（阿司匹林、對乙酰氨基酚）對人體有一定毒性，限制了患者安全服用劑量。另外，當時市面上的這些含有羥考酮的藥品都不是緩釋片，因此醫(yī)生在給藥時非常謹慎。

美施康定的成功與疼痛專家們的態(tài)度讓普渡制藥意識到，“緩釋”能幫助他們避免來自監(jiān)管機構針對阿片類藥品成癮性問題的審查。理查德更是非常看好方興未艾的疼痛管理領域，認為普渡制藥應專注在這一領域繼續(xù)深耕。因此，在理查德的帶領下，1991年普渡制藥開始研發(fā)緩釋羥考酮片。兩年后，項目完成。普渡制藥將該產品命名為奧施康定（OxyContin）。

圖5 美施康定與奧施康定的包裝| 圖源：Skypainmeds.com, mundipharma.com.cn, theguardian.com, youtube.com

此時，普渡制藥面臨著一個微妙的問題：確定奧施康定的適用人群。

普渡制藥完全可以這款緩釋羥考酮繼續(xù)鎖定在癌痛患者群體。但在銷售美施康定的過程中，包括理查德和凱西在內的普渡制藥高層早已意識到，癌痛只是慢性疼痛患者中的一小部分。如果像先前波特諾醫(yī)生所請求的一樣，將更多慢性疼痛類型納入緩釋羥考酮的適應癥范圍，那么普渡制藥就能最大化奧施康定的價值。這將是比美施康定更加廣闊無疆的市場。

美國藥監(jiān)局在審批阿片類藥物時一般會限制其所針對的適應癥范圍，盡量最小化藥物可適用癥狀。此前被藥監(jiān)局后知后覺批準的美施康定的適用癥狀就僅限于晚期癌癥患者的癌痛。由于美施康定的適應癥與癌痛牢牢綁定，美施康定在醫(yī)生群體里有了 “刻板印象”。因此，醫(yī)生極少為非癌痛病人開美施康定的處方。所以，藥監(jiān)局的做法相對有效地限制了該類藥物的濫用，不過這也限制了藥物的銷量。這一次，美國藥監(jiān)局很有可能仍然要求普渡制藥將奧施康定的適應癥限制在癌痛范圍內。

令人驚訝的是，醫(yī)生們對羥考酮也存有刻板印象。普渡制藥內部一個針對醫(yī)生群體的調研顯示：雖然羥考酮的藥效是嗎啡的兩倍，但當時的醫(yī)學界普遍認為羥考酮的藥效比嗎啡弱。[1] 形成這種錯誤印象的原因主要是當時市面上含有羥考酮的產品藥效都較弱，而市面上的嗎啡產品藥效較強。這實際上不是羥考酮和嗎啡本身的區(qū)別，而僅僅是因為不同制藥公司在藥品中加入的有效成分含量不同。當時羥考酮產品含有其他有一定毒性的輔劑，間接限制了羥考酮藥物的含量。

當理查德意識到這個現(xiàn)象時，他決定利用這個機會，將緩釋型羥考酮片的“人設“塑造成更適合慢性疼痛患者的止痛藥。

因此，普渡制藥決定在非癌痛患者群體里進行奧施康定的臨床試驗。他們組織了一項奧施康定針對老年關節(jié)炎患者止痛效果的臨床試驗。[18] 試驗顯示奧施康定能有效減輕患者的疼痛癥狀。

然而，該臨床試驗試驗入組133人，僅63人完成了試驗，其余71人中途退出。而完成試驗的病人中82%出現(xiàn)了不同程度的不良反應。盡管不良反應發(fā)生率較高，普渡制藥依然得出了奧施康定在控制關節(jié)痛方面不僅有效、而且非常安全的結論，并且以此作為奧施康丁新藥申請的主要根據(jù)。

同時，普渡制藥決定在 “緩釋” 這一特性上大作文章。當時市面上的大部分非緩釋型羥考酮片藥效較短，患者需要每日頻繁多次服藥以減少疼痛。這對于患者的生活方式影響較大——晚上睡覺時間被疼痛打擾、白天工作無法完整進行。如果有一種止痛藥能讓患者晚上能睡一個整覺、白天工作不受影響，那么患者的生活質量將顯著提高。

因此，普渡制藥決定將該款緩釋型羥考酮片的服藥間隔定為12小時。雖然，普渡制藥內部的另一項臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，奧施康定的藥效無法維持12小時——大約一半的受試者無法堅持12小時的間隔服藥 [1,19]。

另外，普渡制藥在奧施康定新藥申請里專門強調了羥考酮的緩釋配方使其比現(xiàn)有的羥考酮類藥品更不容易被癮君子濫用。申請文件里聲明：“奧施康定藥片提供的延遲吸收效果能降低本藥物被濫用的可能性” [20,21]，并且列舉了包括藥物濫用人群偏好藥效更迅速的麻醉藥物、緩釋片因本身不易溶于水而不容易被制成注射制劑等的理由。但是普渡制藥沒有這些理由提供實質性實驗數(shù)據(jù)。

按理說，沒有數(shù)據(jù)支撐的結論不應被藥監(jiān)局批準。普渡制藥在沒有提供任何數(shù)據(jù)的情況下就宣稱奧施康定不會導致成癮，一定會引起藥監(jiān)局的警惕。

事實也的確如此。1995年11月，在美國藥監(jiān)局內部關于奧施康定的一場評審會上，幾位評審員對普渡制藥這條毫無證據(jù)的聲明產生了分歧 [1,22]。其中一位評審員認為該聲明沒有數(shù)據(jù)支持，站不住腳。這位評審員詢問負責審查奧施康定的主審查官柯蒂斯·萊特（Curtis Wright）：普渡制藥是否曾提供支持“不會成癮“這一點的數(shù)據(jù)？

萊特回避了這個問題，并答道：普渡制藥的這個聲明沒有問題。他認為既然奧施康定是緩釋型藥品，那么希望迅速獲得羥考酮快感的癮君子必然不會濫用該藥。在場的幾位評審員的分歧也因此不了了之。

最終，1995年12月，美國藥監(jiān)局批準了奧施康定的上市申請。藥監(jiān)局不僅批準了奧施康定十二小時的給藥間隔，也批準了申請材料里的那句關于緩釋片能降低藥物被濫用的聲明。在獲之后，普渡制藥內部的一份文件中記錄道：那句聲明將會是奧施康定最重要的銷售口號。

關于奧施康定為何如此輕易就通過藥監(jiān)局審批的疑惑，在時隔多年后有了眉目。在批準了奧施康定的上市申請后，主審官萊特從美國藥監(jiān)局離職。離職前他曾聯(lián)系理查德，希望能到普渡制藥工作。理查德認為，萊特從藥監(jiān)局離職后不宜直接到普渡工作。隨后，萊特先到一家小型制藥公司工作了一年之后，然后跳槽到普渡制藥擔任醫(yī)療主任。萊特在普渡制藥第一年的年薪為37.9萬美元。[1]

奧施康定的上市，徹底拉開了美國 “阿片危機” 的序幕，而但距離監(jiān)管當局和醫(yī)藥界的察覺，還有漫長的20余年之久，其中的種種將在下篇中敘說。