優(yōu)生學陰霾下，自閉癥遺傳研究萬人項目停擺
自閉癥到底是養(yǎng)育不當還是遺傳基因造成的？| 圖源：pexels.com
一項旨在研究自閉癥（即孤獨癥譜系障礙 Autism Spectrum Disorder，以下簡稱自閉癥）遺傳機制的大型研究為何引發(fā)多重爭議?自閉癥譜系的兩端——極端神經(jīng)多樣性人士和重度自閉癥家庭如何各持己見，而真正自閉遺傳研究的進展有哪些，利用基因篩查對自閉癥進行預(yù)防和淘汰有可操作性嗎？
撰文 | 丫丫爸爸
責編 | 劉楚
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2021年8月，由英國劍橋大學自閉癥學者 Simon Baron-Cohen 等發(fā)起的大型自閉癥研究萬人譜系項目（Spectrum 10K）正式啟動。這個項目旨在收集1萬名自閉癥人士和他們家庭的基因和生理學心理學數(shù)據(jù)，試圖找到遺傳因素和環(huán)境因素對自閉癥機制的影響，同時了解影響自閉癥人士生活質(zhì)量的一些共同障礙 [1]。
然而，這個計劃投資3百萬英鎊、迄今為止英國招募規(guī)模最大的自閉癥項目剛剛啟動，就遭到自閉癥社區(qū)、特別是極端神經(jīng)多樣性人士反對。原因是他們認為這個研究的目的是為了預(yù)防和清除自閉癥，從而消滅自閉癥群體，是優(yōu)生學（Eugenicis）運動的翻版 [2]。
在西方文化的語境下，優(yōu)生學特指由達爾文的表弟弗朗西斯·高爾頓（Francis Galton）于1883年在他的著作中首次提出的概念 [3-4]。在優(yōu)生學思潮的影響下，美國在1896年首次通過法律禁止一部分被認為 “劣質(zhì)” 的人群結(jié)婚、生育；希特勒曾在信中將優(yōu)生學書籍稱為“我的圣經(jīng)”，并在掌權(quán)后將美國優(yōu)生計劃擴展到對“遺傳缺陷”人群進行安樂死，僅 “T4行動” 就屠殺了將近25萬的成人與兒童 [35]。
優(yōu)生學是人類歷史上的巨大人道災(zāi)難。
因此，將萬人譜系項目與優(yōu)生學相聯(lián)系，是非常嚴重的指控。Simon Baron-Cohen 兩次代表Spectrum 10K項目組發(fā)表聲明并向自閉癥社區(qū)道歉，聲明他們的研究沒有優(yōu)生學的目的。但反對聲囂起，2021年9月10日，Baron-Cohen宣布暫停這個英國最大的自閉癥遺傳學研究項目 [2]。
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自閉癥到底是養(yǎng)育不當還是遺傳基因造成的？
自約翰霍普金斯大學的 Leo Kanner 在1943年第一次診斷自閉癥以來，自閉癥的成病機制始終是個謎題，是 “先天還是后天”（Nature or Nurture），是環(huán)境還是基因?qū)е拢恢睜幷摬恍荨?/span>
Kanner最初認同自閉癥是與生俱來的，但他后來又認為，父母的養(yǎng)育造成了孩子的自閉癥，這導致在20世紀50到70年代，自閉癥的 “冰箱媽媽” 假說曾經(jīng)風靡一時。該假設(shè)指責是由于媽媽的養(yǎng)育不當，給孩子幼小的心靈造成了創(chuàng)傷，沒有了依戀，于是孩子建立了一個空洞的城堡——“自閉癥”，來保護自己不被冷漠的媽媽所傷害[5]。
“冰箱媽媽” 假說給自閉癥家庭造成了無數(shù)的傷害?，F(xiàn)年89歲的 Audrey Flack 是美國現(xiàn)代史上杰出的藝術(shù)家，在1962年她的女兒被診斷有嚴重的自閉癥后，盡管她深愛著自己的孩子，卻被所有人指責和鄙視，連丈夫也拋棄了她 [6-7]。
養(yǎng)育一個自閉癥孩子本來就要付出比常人更多的努力，而被指責自己是造成孩子自閉癥的源頭，無疑讓自閉癥父母、尤其是媽媽更加痛苦。
這種觀念今天依然普遍存在，雖然早已被科學證明其錯誤：
長期以來，同卵、異卵雙胞胎一直被用來研究疾病和殘障等到底是 “先天還是后天”（Nature or Nurture）造成的，在遺傳學的研究上有著特殊的地位。
1977年，英國兒童精神病學教授的 Michael Rutter 和他的助手 Susan Flostein 通過調(diào)查英國的自閉癥雙胞胎數(shù)據(jù)，首次開啟了自閉癥的遺傳學研究。在他們之后，北歐、美國密蘇里州和日本等國家和地區(qū)的雙胞胎數(shù)據(jù)都得到了與 Michael Rutter 相似的結(jié)果：在基因一致的同卵雙胞胎中，同時有自閉癥的比例在70-95%之間，而在基因不完全一致的異卵雙胞胎中，這個數(shù)據(jù)是10-30% [8]。
自閉癥雙胞胎研究結(jié)果有力證明了自閉癥與遺傳基因有關(guān)，也從科學推翻了自閉癥 “冰箱媽媽” 的荒誕假設(shè)，但這種假說所帶來的負面影響至今無法消除。
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自閉癥寬泛譜系障礙的兩端
在支持萬人譜系項目（Spectrum 10K）研究的自閉癥家庭看來，這項研究與上述遺傳學研究一樣有助于人類更加了解自閉癥，原因是重度自閉癥人士需要研究、干預(yù)、治療和預(yù)防。
但從神經(jīng)多樣性觀點看來，自閉癥可以理解為是一種殘疾，一種障礙，是人與人的不同，也是神經(jīng)的一種多樣性表現(xiàn)——就如同生物多樣性一樣。
事實上，神經(jīng)多樣性本身并不是一個神經(jīng)學或者生物學的定義，但神經(jīng)多樣性的提出，對于防止自閉癥人士被歧視、霸凌和污名化，建立一個尊重、接納和包容的環(huán)境，以及認識自閉癥人士本身的社會價值有著重要的意義 [9]。
可以說，神經(jīng)多樣性的提出，讓自閉癥變成了一個寬泛的譜系。在譜系一端，有自閉癥自我倡導網(wǎng)絡(luò)（ASAN）的創(chuàng)始人 Ari Ne'eman，他畢業(yè)于哈佛大學法學院，2009年被奧巴馬委任加入美國國家殘障委員會 [10]，是詮釋自閉癥神經(jīng)多樣性的代表人物；而在譜系的另一端，有像 Alicia Mesa的兒子——重度自閉癥患兒。
Alicia活躍于自閉癥社群，近期她在全國重度自閉癥委員會（NCSA）網(wǎng)站的博客中這樣寫道：對我和我兒子來說，自閉癥意味著毫無希望的生活，意味著自傷、攻擊性行為、混亂嘈雜、日夜無眠以及沉重的經(jīng)濟負擔和被親朋好友疏遠。[11]
顯而易見，當譜系兩端的人士都走向極端的時候，對待自閉癥的遺傳學研究上，就出現(xiàn)了完全截然相反的兩種意見。
極端神經(jīng)多樣性人士指責道，像萬人譜系項目這種試圖發(fā)現(xiàn)自閉癥的生物學機制，明確自閉癥基因基礎(chǔ)的研究，等同于對自閉癥進行生物學選擇，有試圖消滅自閉癥群體的潛在風險，也就是優(yōu)生學的翻版。他們認為，即使研究者本人并無此意，也很難保證在未來的某一天，研究數(shù)據(jù)不會落入某些極端科研人員或者政治人物手中，而造成人道災(zāi)難 [12]。
因而，Spectrum 10K 項目一經(jīng)啟動，就在社交媒體上遭到極端神經(jīng)多樣性人士的強烈攻擊，后者于9月3日發(fā)起簽名活動，呼吁取消該項目?；顒釉?周內(nèi)征集到了5000人簽名 [14]。
迫于壓力，Simon Baron-Cohen在9月4日發(fā)表聲明，將研究項目目標修改為 “提高自閉癥人士的生活質(zhì)量”。但到9月10日，他再次代表項目組道歉，宣布暫時中止這個項目并將與自閉癥群體就研究的范圍和方法進行更深入的對話 [2]。
極端神經(jīng)多樣性人士的聲音越來越大，帶來的負面效應(yīng)之一就是擠壓著譜系另一端——如果說，誰最迫切期待治愈、預(yù)防自閉癥的話，很可能就是像Alicia這樣的重度自閉癥孩子的媽媽。
所以，在Spectrum 10K遭受質(zhì)疑后，Alicia等一些重度自閉癥人士的父母也公開站出來反擊神經(jīng)多樣性人士 [11]。
Alicia在上述博文中指出，像她兒子這樣的重度自閉癥人士，與那些坐在電腦前，寫計算機程序、發(fā)推特的自閉癥人士不一樣。重度自閉癥人士需要研究、干預(yù)、治療和預(yù)防，而Spectrum 10K項目的啟動，可以幫助了解自閉癥的遺傳學基礎(chǔ)、基因機制和環(huán)境因素，幫助人們了解那些可能提高自閉癥和其他障礙的風險，注意孕期衛(wèi)生，從而達到預(yù)防自閉癥的目的，并不是臭名昭著的優(yōu)生學。
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自閉癥遺傳學研究中的優(yōu)生學擔憂與實際進展
事實上，神經(jīng)多樣性人士的擔憂并非空穴來風，類似的事歷史上也確實發(fā)生過。據(jù)醫(yī)學史學者 Herwig Czech 考證，二戰(zhàn)期間當漢斯·阿斯伯格首先診斷出阿斯伯格綜合征（自閉癥譜系中較為溫和的一種）后，他就曾經(jīng)在德國納粹分子的授意下，將自己診斷出來的阿斯伯格人士集中起來進行消滅 [13]。
因此，自閉癥的遺傳學研究確實存在優(yōu)生學方面的擔憂。其中一個觀點認為，過度解讀自閉癥的遺傳學基礎(chǔ)、強調(diào)某家族的自閉癥基因，從而造成對自閉癥家庭，甚至整個家族的歧視，是真正的優(yōu)生學擔憂。
例如，在優(yōu)生學背景下，1927年，美國高等法院在Buck訴Bell案中，裁定州政府有權(quán)利強行給佛吉尼亞的女子 Carrie Buck 做絕育手術(shù)，以防止她的殘障基因繼續(xù)遺傳下去 [29]。
當時的大法官Holmes有一句著名的判詞，“一家三代智力障礙，已經(jīng)足夠糟糕的了”——在自閉癥的遺傳學研究中，如果有人得出 “一家三代都有自閉癥基因，已經(jīng)足夠糟糕的了” 的結(jié)論，不是沒有可能的。
2021年5月，美國費城Drexel大學教授 Brian Lee 等人收集了丹麥1980到2012年出生的170萬人的家族（包括父母、兄妹、祖父母、叔叔阿姨和表兄妹）的發(fā)育障礙數(shù)據(jù)，利用機器學習方法，得出結(jié)論：有發(fā)育障礙的家族，后代有自閉癥的幾率是普通家庭15倍。[30]
這項研究很快遭到質(zhì)疑，有人指出：根據(jù)Lee的研究，一個大家族，如果祖孫三代中有任何障礙，他們一家是不是都不應(yīng)該結(jié)婚生子呢？如果父母有個嚴重自閉癥的兒子，那么健康的女兒是不是就不應(yīng)該談結(jié)婚、生子？
這項研究本身也并不嚴謹。Brian Lee從北歐公開的基因數(shù)據(jù)庫揀選了一些數(shù)據(jù)，但被人指出，這其實用簡單的統(tǒng)計分析就可以進行數(shù)據(jù)分析，而作者偏偏使用時髦的 “機器學習（Machine Learning）”，使自己看起來更加先進，更加可信，更加炫酷——Brian Lee 自己也在推特上承認，這篇論文被拒稿無數(shù)次，最后只好在文章標題上寫了時髦的 “機器學習（Machine Learning）” 字眼，才被接受發(fā)表。
就像極端神經(jīng)多樣性人士在反對萬人譜系項目中提到的：誰也無法控制收集的數(shù)據(jù)最后被誰得到，進行怎么樣的分析，得到什么樣的結(jié)論，被什么樣的人所利用。
但站在譜系的另一端，我們也必須清楚看到，遭受質(zhì)疑和值得擔憂也許是科學研究進程的必然過程。相比起因為擔憂數(shù)據(jù)被濫用而粗暴 “一刀切” 的做法，自閉癥遺傳研究的成果也不應(yīng)該被忽略，畢竟其他很多疾病（包括神經(jīng)性疾?。?/span>的機理也是通過分析大規(guī)模遺傳數(shù)據(jù)獲得的。
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自閉癥能夠被篩查和預(yù)防么？
包括Spectrum 10K項目在內(nèi)的自閉癥遺傳研究，都明確以研究自閉癥基因機制為目的。除了數(shù)據(jù)濫用的可預(yù)見性擔憂爭議，另一個核心問題是，當前是否存在利用基因篩查對自閉癥進行預(yù)防和淘汰的可操作性？
答案也許是否定的。
這要從梳理自閉癥遺傳學研究進展說起。Rett綜合征是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，在美國精神病學會出版的精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊DSM-IV中被認為是一種嚴重的自閉癥形式。1999年，Huda Zoghbi研究小組就發(fā)現(xiàn)，確診Rett綜合征的孩子，在他們的MCEP2基因上會有變異，而MECP2表達的蛋白質(zhì)在大腦發(fā)育中非常重要，因而推導出，MECP2基因變異可能就是Rett的基因機制 [15-16]。
為了進一步發(fā)現(xiàn)更多可能的自閉癥基因變異， 2014年，全球最大的自閉癥倡導組織——自閉癥之聲（Autism Speaks）與谷歌公司合作啟動了MSSNG項目，目前已經(jīng)收集了上萬規(guī)模人群的基因信息 [18]。
非營利性慈善機構(gòu)西蒙基金會（Simons Foundation）在2016年也開啟了規(guī)模更大的SPARK項目，目前已經(jīng)收集了近3萬人的基因數(shù)據(jù) [19]。
然而，這兩個大型基因數(shù)據(jù)庫的建立，并沒有像預(yù)期的一樣，發(fā)現(xiàn)非常明確的自閉癥基因，反而使基因研究變得越來越復(fù)雜。2015年，項目研究人員估計，大概有65個基因的變異與自閉癥有關(guān)。2018年，這個數(shù)字就增加到了102，2019年184，2021年255個。
有人估計，與自閉癥相關(guān)的基因可能有上千個 [20-25]。可以這么理解：自閉癥是一種廣泛性發(fā)育障礙，而發(fā)育是一個非常復(fù)雜的過程，單個關(guān)鍵基因的嚴重突變也許會導致發(fā)育障礙，但更多情況下發(fā)育障礙是許多單基因變異疊加造成的。
唐篩是孕檢中的一項重要的基因檢測，如果類比唐篩，會發(fā)現(xiàn)篩查自閉癥要困難和復(fù)雜得多。唐氏綜合征的特征是染色體異常，即多了一條21號染色體 [26]，如果將人的2-3萬個基因比作一本2-3萬頁的書，唐篩是檢查那本書是否多了幾百頁，而篩查自閉癥就有點像找書中的錯別字，而且你不知道，是需要找一頁書中的錯別字，還是100、1000頁。
最新的研究還發(fā)現(xiàn)，染色體中非編碼部分的變異同樣對自閉癥的機制有重要影響 [27]。這對于篩查自閉癥而言，就像你還沒有看完那2-3萬頁書，卻突然發(fā)現(xiàn)，還有另一整套叢書要看。
此外，基因測序的誤差依然存在。比如，2012 年，SHANK1被發(fā)現(xiàn)是自閉癥高風險基因，能夠解釋約占比 0.04% 的自閉癥人士的基因機制。然而2019 年，中國吉林大學的學者在重復(fù)試驗中，并沒有發(fā)現(xiàn) SHANK1 與自閉癥有相關(guān)性 [28]。
再如，MECP2基因的變異也曾被認為是Rett綜合征的基因基礎(chǔ)，但是近來又有發(fā)現(xiàn)，CKDL5和FOXG1的變異，對于Rett的機制也很重要 [29]。
可以說，當前的自閉癥遺傳研究仍處于相對早期的階段，利用基因篩查達到優(yōu)生學目的仍屬于一種想象和對未來可能性的擔憂。
結(jié)束語
自閉癥遺傳學的研究爭論由來已久，而英國萬人譜系項目（Spectrum 10K）的啟動，無疑將這種爭論觸發(fā)到了極點。
目前來看，持正面態(tài)度的一方堅持認為優(yōu)生學不是自閉癥遺傳學研究的目標，并且通過研究了解自閉癥的遺傳規(guī)律，會更有針對性地幫助自閉癥群體。
而來自神經(jīng)多樣性認識的反對意見也指出了真正的優(yōu)生學擔憂——真正令人擔心的是，如何更好地分析理解并應(yīng)用遺傳學的數(shù)據(jù)。很難保證，在未來，沒有極端的科研人員和政治人物，濫用MSSNG，SPARK和未來的Spectrum 10K得到的數(shù)據(jù)，作出瘋狂的事情。
2021年1月，冰島的deCODE genetics公司發(fā)表在 Nature Genetics 的研究發(fā)現(xiàn)，同卵雙胞胎在胚胎期時就平均累積了5.2個基因突變的差異，最多可達100個基因變異 [33]。這個變異的數(shù)量，比起人類的染色體來說，也許不算很大，但是也可能就是這些變異，將自閉癥的特質(zhì)推到了極限，形成自閉癥診斷。
這也從一定程度上說明，沒有一個家族的遺傳是完美的。最瘋狂的優(yōu)生學的年代，美國密西西比州Triplett家族被公認為是精英家族，但他們的繼承人 Donald Triplett 卻成為全世界第一個被診斷有自閉癥的人 [34]。
可以預(yù)見的是，在當前，甚至將來很長一段時間內(nèi)，自閉癥遺傳研究尚不能完全解釋自閉癥的生物學機制，將自閉癥作為神經(jīng)多樣性的一種存在可能是當前對自閉癥的最好解釋和保護。
（感謝錢文峰博士對本文的審閱）
制版編輯 | 盧卡斯
