抗艾新希望，藥廠與學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)聯(lián)手開(kāi)發(fā)出高效廣譜的試驗(yàn)疫苗 | 前沿
? 廣譜中和抗體保護(hù)艾滋病病毒感染示意圖，圖片來(lái)源cell.com
撰文 | 湯 波（生物化學(xué)與分子生物學(xué)博士）
責(zé)編 | 葉水送
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據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，目前全球艾滋病攜帶者約有3670萬(wàn)人，每年新增感染者約200萬(wàn)人，死亡病例累計(jì)超過(guò)3500萬(wàn)人，艾滋病疫苗是防治艾滋病的主要希望。
? 盡管近年HIV病毒攜帶者增長(zhǎng)速度有所減緩，但基數(shù)仍舊龐大，圖片來(lái)自WHO
然而歷經(jīng)30年的研發(fā)，卻沒(méi)有一例艾滋病疫苗獲準(zhǔn)上市，主要原因是這些候選疫苗不能快速有效誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生廣譜中和抗體，以應(yīng)對(duì)變化莫測(cè)的艾滋病病毒突變株的攻擊。
? 三特異抗體，抗體藍(lán)色、粉色以及綠色區(qū)域分別同病毒不同的關(guān)鍵部位結(jié)合，圖片來(lái)自nih.gov
? 美研究人員開(kāi)發(fā)出一種新型抗艾廣譜中和抗體，圖片來(lái)自sciencemag.org
9月20日，美國(guó)《科學(xué)》雜志在線刊登了一項(xiàng)創(chuàng)新研究，美國(guó)研究人員開(kāi)發(fā)出一種新型艾滋病廣譜中和抗體，可對(duì)抗至少200種艾滋病病毒突變株，更主要的是，該抗體對(duì)獼猴的保護(hù)率可達(dá)100%，有望開(kāi)發(fā)成防治艾滋病的新藥。廣譜中和抗體正從艾滋病防治研究的配角，變成艾滋病防治的新希望。
? 賽諾菲首席科學(xué)官、這項(xiàng)研究的通訊作者之一Gary Nabel，Nabel此前也在NIAID任職，圖片來(lái)自sciencemag.org
這項(xiàng)研究由美國(guó)賽諾菲公司、美國(guó)國(guó)立過(guò)敏與傳染病研究所（NIAID）等機(jī)構(gòu)合作完成，研究人員對(duì)之前從艾滋病感染者體內(nèi)分離的多種艾滋病廣譜中和抗體進(jìn)行了評(píng)估，篩選出三種廣譜中和抗體VRC01、PGDM1400和10E8v4，它們分別識(shí)別不同的艾滋病病毒特異表面抗原，研究人員將這三種中和抗體的抗原結(jié)合部位拼接在一個(gè)抗體分子上，形成三特異抗體，發(fā)現(xiàn)這一新型抗體可中和208種艾滋病病毒中的204種，而且其中和廣譜性顯著優(yōu)于上述單一抗體或其它組合。
為了驗(yàn)證體內(nèi)保護(hù)效果，研究人員用這一新型抗體開(kāi)展了獼猴體內(nèi)攻毒試驗(yàn)，由于人類(lèi)艾滋病病毒不能感染獼猴，研究人員選用了與人類(lèi)艾滋病病毒同源的易感獼猴艾滋病病毒株，先將上述抗體注射到獼猴體內(nèi)，5天后用獼猴艾滋病病毒感染這些獼猴，結(jié)果試驗(yàn)組的8只獼猴均沒(méi)有感染，即該新型抗體對(duì)獼猴的保護(hù)率可達(dá)100%，而VRC01和PGDM1400單個(gè)抗體的保護(hù)率則只有62%和75%。
? 美國(guó)NIAID主任Anthony Fauci，他是HIV/AIDS研究領(lǐng)域舉足輕重的人物，圖片來(lái)自washingtonblade.com
NIAID主任安東尼·福西（Anthony Fauci）表示: 抗體結(jié)合在HIV病毒的不同位點(diǎn)，是抗體防御、治療HIV病毒的最有效方式。這種單一抗體結(jié)合到HIV病毒三個(gè)獨(dú)特位點(diǎn)的概念，無(wú)疑會(huì)激起研究人員的興趣。
研究人員認(rèn)為這一新型艾滋病廣譜中和抗體有望發(fā)展成新一代艾滋病防治藥物，計(jì)劃2018年開(kāi)展臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證該新型抗體分子能否在人體內(nèi)起到有效的保護(hù)。
其實(shí)，VRC01和PGDM1400這兩種廣譜中和抗體早已處于臨床試驗(yàn)之中。其中VRC01由美國(guó)國(guó)家過(guò)敏與傳染病研究所開(kāi)發(fā)，從一名未進(jìn)行治療存活15年的艾滋病感染者體內(nèi)分離得到的，主要識(shí)別I型艾滋病病毒的CD4表面抗原，據(jù)2015年10月發(fā)表在《臨床與實(shí)驗(yàn)免疫學(xué)》雜志上臨床I期試驗(yàn)顯示，研究人員對(duì)28位健康志愿者注射了不同劑量的VRC01，不管是低劑量組還是高劑量組，都沒(méi)有在志愿者體內(nèi)觀察到嚴(yán)重的副作用，表明VRC01具有很好的耐受性。
2016年11月，《英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道稱(chēng)，在沒(méi)有抗病毒治療的情況下，艾滋病病毒攜帶者血清中艾滋病病毒一般會(huì)在2周內(nèi)反彈，而注射VRC01后，反彈時(shí)間可以延遲到4周以后，說(shuō)明VRC01對(duì)病毒起到一定抑制作用，不過(guò)到第八周，試驗(yàn)組與對(duì)照組就沒(méi)有臨床意義的顯著差異。研究人員認(rèn)為這可能是樣本數(shù)量太少的原因，因此計(jì)劃開(kāi)展更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，以及進(jìn)一步研究VRC01與其它廣譜中和抗體聯(lián)合給藥的效果。多項(xiàng)評(píng)估VRC01有效性的臨床II期試驗(yàn)已于2016年上半年相繼啟動(dòng)，其中一項(xiàng)計(jì)劃招募2700名男性志愿者，預(yù)計(jì)2020年7月完成。
抗體PGDM1400則是非盈利組織國(guó)際艾滋病疫苗促進(jìn)會(huì)主導(dǎo)開(kāi)發(fā)，主要識(shí)別艾滋病病毒表面糖蛋白上的一個(gè)特殊位點(diǎn)V1V2，這一位點(diǎn)是艾滋病病毒功能實(shí)現(xiàn)的關(guān)鍵，一旦PGDM1400結(jié)合上這一位點(diǎn)，即可使得病毒喪失功能。
據(jù)哈佛大學(xué)鮑里斯·朱葛等人今年9月6日發(fā)表在《科學(xué)·轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)》雜志上的研究論文，當(dāng)PGDM1400的注射劑量達(dá)到0.4毫克/公斤時(shí)，即可對(duì)獼猴起到完全保護(hù)。PGDM1400和另一個(gè)艾滋病廣譜中和抗體PGT121的臨床試驗(yàn)I期也已于2017年7月啟動(dòng)，計(jì)劃招募60個(gè)志愿者，主要考察PGDM1400單獨(dú)給藥以及與PGT121聯(lián)合給藥的安全性，預(yù)計(jì)2019年7月完成。
? 艾滋病病毒中和抗體識(shí)別位點(diǎn)，圖片來(lái)源bNAber
除了VRC01和PGDM1400，還有多種廣譜中和抗體已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中臨床進(jìn)展最快的當(dāng)屬與VRC01靶點(diǎn)相同的3BNC117，這一廣譜中和抗體也是從一名艾滋病感染者體內(nèi)分離出來(lái)的，該攜帶者沒(méi)有經(jīng)過(guò)抗病毒治療，體內(nèi)艾滋病RNA卻一直維持在低水平，科學(xué)家們推測(cè)可能是3BNC117等廣譜中和抗體在起作用。
在一項(xiàng)2015年完成的臨床I期試驗(yàn)中，研究人員招募了12位健康的志愿者以及17位艾滋病感染者，用不同劑量的3BNC117對(duì)這些志愿者進(jìn)行靜脈注射，結(jié)果顯示該抗體具有良好的耐受性，而且高劑量3BNC117具有一定抑制艾滋病病毒的效果。目前，兩項(xiàng)3BNC117與另一種抗腫瘤化學(xué)藥物羅米地辛（Romidepsin）聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)II期研究已分別于2016年12月和今年1月啟動(dòng)，預(yù)計(jì)到2018年12月和2019年8月結(jié)束，共計(jì)劃招募90人，主要考察3BNC117和Romidepsin聯(lián)合用藥對(duì)正在接受抗病毒治療的艾滋病感染者是否有治療效果。
迄今為止，上百種廣譜中和抗體已被科學(xué)家們從艾滋病感染者體內(nèi)分離出來(lái)，從中找到一些新的組合，極有可能成為人類(lèi)戰(zhàn)勝艾滋病病毒的新武器。
參考文獻(xiàn)
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