全球首例豬肝臟移植人體，這群中國(guó)醫(yī)生的Nature論文透露了哪些重要信息？
導(dǎo)讀：
中國(guó)西京醫(yī)院團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果顯示，基因編輯豬肝臟可以在人體內(nèi)短期存活，并發(fā)揮部分功能。
王雨丹 | 撰文
陳曉雪 | 編輯
3月26日，Nature雜志在線發(fā)表了中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)的異種移植研究，報(bào)告了全球首例成功將基因編輯的豬肝臟異位輔助移植到腦死亡人體內(nèi)的案例 [1]。這是“異種器官移植的里程碑”，Nature評(píng)價(jià)這項(xiàng)研究道[2]。
該論文記錄的手術(shù)發(fā)生于2024年3月，由中國(guó)科學(xué)院院士竇科峰帶領(lǐng)空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院的團(tuán)隊(duì)完成。接受移植手術(shù)的是一位被診斷為腦死亡的50歲男性，而供體為一只7月齡雄性巴馬小型豬（Sus scrofa domestica）。小豬的肝臟經(jīng)過(guò)了6處基因編輯，以減少超急性免疫排斥反應(yīng)，并提高肝臟在人體內(nèi)的功能適應(yīng)性。
手術(shù)采用了異位輔助移植模式，即將供體豬肝臟移植至受體腹腔內(nèi)，并連接至其血液循環(huán)系統(tǒng)，同時(shí)保留受體自身的肝臟。手術(shù)耗時(shí)約9個(gè)小時(shí)，未見(jiàn)超急性排斥反應(yīng)。
該論文的通迅作者之一、空軍軍醫(yī)大學(xué)（第四軍醫(yī)大學(xué)）附屬西京醫(yī)院肝膽外科主任王琳介紹， “手術(shù)非常成功”，并為研究團(tuán)隊(duì)提供了大量重要信息。
首先，基因編輯的豬肝臟移植到人體，術(shù)后2小時(shí)就開(kāi)始分泌金黃色的膽汁，并在術(shù)后第10天增加至66.5 毫升；而且，血液檢測(cè)結(jié)果顯示，豬肝來(lái)源的白蛋白持續(xù)產(chǎn)生。
膽汁分泌與白蛋白的產(chǎn)生，是肝臟生理功能的重要體現(xiàn)?！凹词关i源性膽汁和白蛋白的含量很低，這些發(fā)現(xiàn)也表明豬的肝臟可以在人體內(nèi)存活并開(kāi)始發(fā)揮作用?！毖芯空邆?cè)谡撐闹袑?xiě)道。
其次，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)受體的血流動(dòng)力學(xué)變化進(jìn)行了全面監(jiān)測(cè)，包括動(dòng)脈、門(mén)靜脈和肝靜脈在內(nèi)的關(guān)鍵血管的血流變化，結(jié)果顯示血流均保持在合理范圍內(nèi)。
此外，他們還評(píng)估了術(shù)后的免疫反應(yīng)。結(jié)果表明，基因編輯的豬肝臟未出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)，同時(shí)豬肝臟中也沒(méi)有觀察到大量免疫細(xì)胞和炎癥細(xì)胞的異常積累。
手術(shù)示意圖，① 、②和③為標(biāo)注的血管吻合口 圖源[1]
另外，凝血功能異常是異種器官移植功能障礙的主要原因，這在美國(guó)馬里蘭大學(xué)的首例豬心人類(lèi)移植和中國(guó)研究團(tuán)隊(duì)此前的豬肝臟猴移植的研究中都有發(fā)生。
而在本次的異位輔助移植中，并沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的出血或凝血障礙，這表明，相比起在猴子身上進(jìn)行的豬器官移植試驗(yàn)，人源化基因編輯的異種器官在人類(lèi)身上可能發(fā)揮更好的作用。
此次手術(shù)受體是一名50歲的男性，于 2024年3月7日被診斷為腦死亡。次日，其四名直系親屬于簽署了手術(shù)知情同意書(shū)，同意開(kāi)展實(shí)驗(yàn)性移植研究。2024年3月10日，研究團(tuán)隊(duì)正式實(shí)施了豬肝臟異種移植手術(shù)。術(shù)后，受體每天接受免疫抑制藥物治療，以防止可能的免疫排斥反應(yīng)。應(yīng)受體家屬要求，研究于手術(shù)后10天（2024年3月20日）人為終止。相關(guān)研究則在2025年3月26日正式發(fā)表。
值得注意的是，此次手術(shù)為異位輔助移植，只是將豬肝植入受體體內(nèi)，并沒(méi)有切除受體的原肝。傳統(tǒng)器官移植中的原位移植（Orthotopic Transplantation）是用供體器官替換受體原有的器官，并放置在其原有的位置上。
對(duì)此，論文指出，此次手術(shù)的目的是幫助急性肝衰竭患者渡過(guò)危險(xiǎn)期，因此沒(méi)有進(jìn)行完全符合生理學(xué)的移植。研究結(jié)果也確實(shí)證明，基因編輯豬肝臟在人體內(nèi)短期存活和部分功能發(fā)揮的可行性。
論文討論部分指出，盡管在此次異位輔助移植手術(shù)中，供體肝臟能分泌膽汁并產(chǎn)生白蛋白，但這些“可能不足以支持人體長(zhǎng)期生存”。
王琳告訴《賽先生》，研究團(tuán)隊(duì)暫時(shí)還無(wú)法準(zhǔn)確估計(jì)豬肝臟能夠存活并支持人類(lèi)生命多長(zhǎng)時(shí)間。
“我們無(wú)法給出確切的答案，但我們認(rèn)為，也許在未來(lái)的深入研究中，我們能夠提供一個(gè)明確的結(jié)論。我們正計(jì)劃在未來(lái)進(jìn)行更多豬到腦死亡人類(lèi)的肝臟異種移植實(shí)驗(yàn)?！?/span>
王琳認(rèn)為，異位輔助移植技術(shù)具有很大潛力，未來(lái)可能成為治療嚴(yán)重肝衰竭的“過(guò)渡療法”，幫助患者在等待肝臟移植或肝臟功能恢復(fù)期間生存。
這種“過(guò)渡療法”也契合人體器官移植在全球范圍內(nèi)供不應(yīng)求的現(xiàn)實(shí)情況。
世界衛(wèi)生組織在《2023年全球器官捐獻(xiàn)和移植報(bào)告》中引述稱(chēng)，目前中國(guó)每年約有30萬(wàn)名患者等待器官移植，而可供移植的器官僅約1.5萬(wàn)例，供需比例嚴(yán)重失衡 [3]。美國(guó)衛(wèi)生資源與服務(wù)管理局（HRSA）的數(shù)據(jù)則顯示，美國(guó)目前有超過(guò)10萬(wàn)人正在等待新的心臟、腎臟或其他器官，且每天有17人因等待器官移植而死亡。[4]
為了解決這一問(wèn)題，具有兼容生理功能和大小的豬器官被認(rèn)為是理想的人器官補(bǔ)充?；蚓庉嫷睦碚摵图夹g(shù)進(jìn)步，使科學(xué)家們能夠去除介導(dǎo)超急性排斥的關(guān)鍵基因，對(duì)豬的器官進(jìn)行改造，使之與人類(lèi)更“適配”。
截至目前，美國(guó)和中國(guó)在豬器官臨床前和臨床異種移植研究中進(jìn)行了多項(xiàng)嘗試，包括將豬心和豬腎移植到活體和腦死亡個(gè)體體內(nèi)。
2022年1月，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院宣布完成世界首例豬心臟人體器官移植?；颊咝g(shù)后存活了兩個(gè)月。[5] 2024年1月，賓夕法尼亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)將經(jīng)過(guò)基因編輯的豬肝臟與一名腦死亡的人體連接，并讓其實(shí)現(xiàn)了成功濾血72小時(shí)。[6] 2024年3月，麻省總醫(yī)院宣布成功將基因編輯的豬腎移植到一名腎衰竭患者體內(nèi)，這是世界上首次將豬腎移植到活體受體中，術(shù)后患者存活了7周。[7] 今年1月，西京醫(yī)院團(tuán)隊(duì)將一只多基因編輯豬的全肝原位移植到一位腦死亡患者體內(nèi)，這是人類(lèi)歷史上首次嘗試豬肝臟的原位移植。[9] 今年3月，西京醫(yī)院宣布已將一只多基因編輯豬的腎臟移植到了一位終末期腎病患者體內(nèi)。截至目前，豬腎在其體內(nèi)狀態(tài)良好，患者血肌酐恢復(fù)至正常水平。[10]
醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展到今天，我們已經(jīng)可以試著將豬心、豬肝、豬腎移植到人體。
而回顧器官移植的歷史，也僅僅只有70年。
1954年，世界上第一例成功的器官移植手術(shù)在波士頓完成。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的器官移植專(zhuān)家Joseph Murray（1919-2012）將一名健康人的腎臟移植到其孿生兄弟體內(nèi)。術(shù)后，病人得以長(zhǎng)期存活。1990年，Murray因其在器官移植方面的工作榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。[11]
此次異位輔助肝臟移植手術(shù)的供體豬由成都中科奧格生物科技潘登科教授團(tuán)隊(duì)提供。潘登科認(rèn)為，預(yù)計(jì)隨著免疫排斥等問(wèn)題的解決，移植器官移植技術(shù)可能在5-10年內(nèi)開(kāi)始大規(guī)模的臨床應(yīng)用。
“短期內(nèi)，有急切需求的特殊病人會(huì)因此受益?！迸说强普f(shuō)道。
1.Tao, KS., Yang, ZX., Zhang, X. et al. Gene-modified pig-to-human liver xenotransplantation. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08799-1
2.https://www.nature.com/articles/d41586-024-00853-8
3.https://www.organdonationalliance.org/wp-content/uploads/2024/12/2023-data-global-report-17122024.pdf
4.https://www.organdonor.gov/learn/organ-donation-statistics
5.https://www.medschool.umaryland.edu/news/2022/University-of-Maryland-School-of-Medicine-Faculty-Scientists-and-Clinicians-Perform-Historic-First-Successful-Transplant-of-Porcine-Heart-into-Adult-Human-with-End-Stage-Heart-Disease.html
6.https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2024/january/first-successful-external-liver-perfusion-using-a-porcine-liver
7.https://www.massgeneral.org/news/press-release/worlds-first-genetically-edited-pig-kidney-transplant-into-living-recipient
8.https://www.ahmu.edu.cn/2024/0524/c4325a157504/page.htm
9.https://mp.weixin.qq.com/s/l7yXcg90SOtU4Ix2qBnyLg
10.https://mp.weixin.qq.com/s/KLX3d6rcoA8XHCsF1vPU7Q
11.https://www.nature.com/articles/493164a
