拜登力推的ARPA-H是什么？能帶來生物醫(yī)藥產業(yè)的突破性技術嗎？
拜登表示，“消滅癌癥在我們的能力范圍之內?！?| 圖源：pixabay.com
《知識分子》訪談生物醫(yī)藥領域、科技政策研究領域的學者，解讀拜登力推的這一新計劃。
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2015年，時任美國副總統(tǒng)的拜登失去了因腦癌復發(fā)而去世的長子。[1]
2021年4月9日，成為美國總統(tǒng)的拜登在上任第80天提議啟動一個新的科學實體，通過資助高風險的創(chuàng)新項目來加快醫(yī)療技術的發(fā)展，尤專注于癌癥和其他疾病（如糖尿病和阿爾茨海默癥）的研究突破。[2]
這一被稱為 “高級健康研究計劃局”（The Advanced Research Projects Agency for Health，ARPA-H）的實體，在美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）內運作，預算為65億美元，目標是 “推動健康研究的變革性創(chuàng)新，并加快健康突破的應用和實施?！?nbsp;[3]
ARPA-H的搭建將以誕生多個顛覆性技術的美國國防部高級研究計劃局（DARPA）為基礎。拜登認為，將DARPA模式用于前沿的健康研究將使美國在生物技術方面不至于落后，“我想不出有什么更值得的投資”[4] 。
事實上，由于運行的成功，DARPA模式早已被美國能源部、安全部等多個部門效仿，甚至還有德國、日本、英國的不同版本，但迄今為止，還沒有哪個能成功復刻DARPA的奇跡。
新設立的ARPA-H會否成為一個例外？未來或許不容樂觀。
拜登表示，“消滅癌癥在我們的能力范圍之內” [5]。身為政治人物，拜登可以 “言之鑿鑿”，但是否真的如此，一線科學家最有發(fā)言權。
2021年6月，作為ARPA-H計劃的策劃和實施者，白宮科技政策辦公室負責人埃里克·蘭德（Eric Lander）和NIH院長弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）在《科學》（Science）雜志發(fā)表評論 [6]，介紹了ARPA-H提出的價值和意義。
他們表示，ARPA-H是一個系統(tǒng)性的、從分子覆蓋到社會的計劃，旨在 “對突破性技術和廣泛適用的平臺、配置、資源和解決方案進行關鍵投資，這些技術和解決方案有望改變醫(yī)學和健康的重要領域，造福所有患者” [7]。
從目前公布的研究項目細節(jié)來看，ARPA-H關注的范圍相當廣泛。比如，在100天內，搭建治療性疫苗從設計到獲批的技術平臺；數(shù)字健康領域，研發(fā)可持續(xù)監(jiān)測血壓的智能手表；數(shù)字醫(yī)療領域，跟蹤阿茨海默癥對認知功能的全息檢測技術，等等 [8]。
上海交通大學醫(yī)學院藥物化學與生物信息學中心主任張健在接受《知識分子》采訪時表示，ARPA-H計劃雄心勃勃，覆蓋范圍非常寬廣、涉及到的療法也都是顛覆性和變革性居多，從該計劃中舉的幾個擬開展例子來看，從當前公開報道的科學進展到未來轉化仍有較長的路要走。
這也是ARPA-H的特點，靈感來源于DARPA，ARPA-H顯然期待的是更激進、更冒險、更突破條條框框。
DARPA是美國國防部的一個機構，為應對美蘇冷戰(zhàn)中的科技競爭在1958年成立。
誕生于強烈危機感之中的DARPA，基因里帶著顛覆性創(chuàng)新和優(yōu)勢壓制，致力于抵消對手任何優(yōu)勢實力。與傳統(tǒng)上政府機構內更加保守、漸進的研究團隊不同，DARPA積極追求高風險、高回報，聞風而動更似硅谷。
63年來，DARPA促成了現(xiàn)在無處不在的多個重大創(chuàng)新——個人計算機、互聯(lián)網(wǎng)、GPS系統(tǒng)、氣象衛(wèi)星、隱身技術、語音接口、激光武器、無人機……
這些 “顛覆性” 技術研究項目引領了美軍軍事科研革命，并保持美軍對其他國家的壓倒性技術優(yōu)勢。參與籌建DARPA的美國核物理學家赫伯特·約克（Herbert York），在后來的自傳中回憶說，“當我真正開始逐步參與DARPA計劃的時候，才意識到軍事競賽會有另一面…… 為保持美國的優(yōu)勢地位和國家安全，科學家們必須更加冒險、更加激進，以積極進取的研發(fā)機構去主動地拓展科學的疆界” [9]。
DARPA的巨大成功，引發(fā)了各種效仿。在美國，國土安全、情報和能源部門的ARPA相繼成立。德國近年來設立了兩個這樣的機構：一個是民用領域的聯(lián)邦顛覆性創(chuàng)新局（Federal Agency for Disruptive Innovation，SPRIN-D），另一個是軍事領域的網(wǎng)絡安全創(chuàng)新局（Cybersecurity Innovation Agency）。日本的同類機構名為探月類研發(fā)項目（Moonshot R&D）。在英國，有關設立高級研究和發(fā)明局（Advanced Research and Invention Agency，通常認為是英國版的ARPA）的法案正在議會審議。[10]
美國東華盛頓大學公共管理學教授李寧在接受《知識分子》郵件采訪時認為，DARPA的成功，總體而言，是勝在獨特的運行機制和文化，而不是高強度的經(jīng)費投入。他介紹，與其他主要的科學資助機構相比，DARPA的預算其實并不高。美國一年的研發(fā)投入接近6000億美元，其中聯(lián)邦政府投入大約1600億元，而目前DARPA一年的預算只有35億。
大連理工大學經(jīng)濟管理學院教授孫玉濤認為，DARPA最成功的地方就在于篩選機制，能夠慧眼識珠，把普遍認為不足夠好、缺乏足夠共識的項目重新挖掘出來。
DARPA各項工作由一小批部門主管和不到100位項目經(jīng)理引領推進，這些項目經(jīng)理來自學術界和工業(yè)界，他們有著不同背景但都簽署短期的固定期限合同，任期僅三到五年。因此，通常會追求更大膽、更冒險的想法，而他們也被賦予足夠的獨立性和資源去實踐他們的想法。[11] 工作方式類似于風險投資，只不過目標是項目的具體成果，而不是個人的金錢收益。[12]
與此同時，DARPA對項目經(jīng)理實行指標驅動的問責制，鼓勵他們嘗試多樣化的方法來實現(xiàn)這些量化目標，降低 “扁平化” 模式的整體風險。可以看到項目經(jīng)理與他們資助的研究人員保持頻繁的互動，以監(jiān)控整個過程進展、嚴格執(zhí)行截止日期。 [13]
可以說，DARPA對大有益處的項目大膽押下重注，只要有少數(shù)取得成功，整體上就是成功的。美國能源部下屬ARPA（ARPA-E）的首任局長阿倫·瑪尊達（Arun Majumdar）曾表示：“如果每個項目都成功，那說明你還不夠努力” [14]。
值得注意的是，DARPA的組織架構中也有生物技術辦公室，負責開發(fā)和使用生物技術以實現(xiàn)技術優(yōu)勢，包括神經(jīng)技術、人機界面、人類性能、傳染病和合成生物研發(fā)項目。
目前，NIH經(jīng)費申請面臨繁瑣的流程。由于NIH需要對涉及人類健康的疾病研究項目提供資助，而將數(shù)量龐大的基金完全合理地分配到各個疾病中去極其困難，誰都無法確定下一個重大發(fā)現(xiàn)會出現(xiàn)在哪個領域，所以NIH需要邀請NIH之外的科學家對資助申請者進行評估打分，協(xié)助判斷和選擇。
孫玉濤表示，將同行評議納入資助過程是重要的，因為適當?shù)耐性u議可以提供整個科學界的視角，但這個過程既復雜又困難。尤其是當新的提案涉及到更前沿、更超前、更具創(chuàng)新性的議題時，同行審議環(huán)節(jié)可能四處碰壁。比如攻克癌癥這種高風險的項目，往往很難得到足夠的資金支持。
通常而言，個人研究者必須花費很多時間向NIH提交大量申請，而且這類申請的審查周期至少八個月。[15] 最終，只有不到10%的項目會獲得NIH資助，而即使提案獲得通過，原先承諾的預算額也可能在項目進程中被不斷削減。[16]
在蘭德和柯林斯的構想中，ARPA-H從立項、項目管理到整個部門的文化都將與NIH內部傳統(tǒng)的運行機制大有不同。
與DARPA相似，ARPA-H不會將提案拖入漫長的同行評審過程。相反，項目經(jīng)理將擁有相當大的權力來做出融資決策。正確的項目經(jīng)理，即那些為尋求更大成功愿意冒險失敗的項目經(jīng)理，可以選擇其他現(xiàn)有融資機制認為風險太大、成本太高、期限太長、過于復雜、關于寬泛的項目。
但復制DARPA的配方并不容易，仿效者ARPA-H面臨的第一項挑戰(zhàn)，就是為這類實驗爭取到所需的自主空間——獨立的決策權、獨立的預算權、獨立的聘用權。如果不能免于干預，科研人員的冒險游戲就不得不被迫中止。
正是出于獨立性的擔憂，一些ARPA-H的倡導者希望其能與NIH現(xiàn)有機構分開，成為一個獨立運行的科學實體。
但蘭德和柯林斯認為，首先，ARPA-H的目標完全符合NIH的使命，作為美國最高水平的醫(yī)學與行為學研究機構，NIH的任務是 “探索生命本質和行為學方面的基礎知識，并充分運用這些知識延長人類壽命、預防、診斷和治療各種疾病和殘障”；其次，NIH積累了豐富的生物醫(yī)學和健康知識，掌握先進技術和協(xié)作網(wǎng)絡，將ARPA-H設于NIH之內可以避免科學和行政工作的非生產性重復。[17]
當然，從更現(xiàn)實的角度出發(fā)，ARPA-H設在NIH是最快的啟動方式，因為此舉不需要國會通過新的立法。目前，該預算能否最終落地成為法律，還要取決于國會 [18]。由于民主黨控制了美國兩院，拜登的預算方案大概率可以成功落地。
未來ARPA-H能否保持其應有的獨立性，李寧評論說，取決于很多因素，包括外部因素如NIH管理層的態(tài)度，內部因素如機構領導風格、項目管理人員的素質等等，“歸根結底，人的因素是最重要的，優(yōu)秀的管理人才和靈活的機制是最為關鍵?！?/span>
DARPA模式適合生物醫(yī)藥產業(yè)嗎？
那么，這一即將成立的科學實體，能否 “突破傳統(tǒng)的學術研究和商業(yè)機構，帶來突破性技術，從而改變醫(yī)學和健康，造福所有人” [19]？
一些經(jīng)濟學分析指出，企業(yè)在投資新藥時面臨風險-回報權衡：雖然創(chuàng)新型藥物可能帶來更大的商業(yè)價值，但很可能因為難以獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準而常被放棄。換句話說，制藥企業(yè)的通常選擇是規(guī)避風險 [20]。而美國國會研究處的報告稱，ARPA-H有可能打破資金壁壘，幫助研究人員和生物醫(yī)藥企業(yè)加速商業(yè)化的一般過程。[21]
但張健認為，在生物科技領域，國內外很少有創(chuàng)新型產品是在政府基金推動下上市完成的。從經(jīng)驗上看，藥物和新療法、新技術的突破往往最早孕育在學術團體和公益機構，但一直利用政府基金把它成熟化到商業(yè)可用較為罕見，甚至說幾乎沒有。往往這些技術原型一經(jīng)發(fā)表，很快就會被商業(yè)驅動的機構或公司借鑒并超前。
“提案中提到的兩個代表案例——基因測序和新冠疫苗項目，都是在學術技術突破具有雛形，再通過企業(yè)轉化充分競爭來完成的，而且這些項目本身都具有巨大的商業(yè)利益?！?張健說。
再比如，提案公布的項目還包括將藥物或基因治療載體定位于任何特定組織和細胞類型的分子 “郵政編碼”，通過從源頭上治療疾病并消除因影響其他組織或細胞而產生的副作用，使治療更加有效。 [22]張健說，目前，無論是納米技術還是遞送技術，距離在體內高效實現(xiàn)靶向這一過程尚有許多問題亟待解決，“不同組織甚至不同細胞之間的分子或機制區(qū)別，我們還不完全明確，更難以精準實現(xiàn)基于此建立安全有效的體內靶向遞送策略?！?/span>
生物和醫(yī)療領域內也存在一些更激進、更顛覆性的想法，比如和AI技術結合，通過訓練好的模型將人力完全解放出實驗過程，但這些暢想都是建立在對人體生理和病理認識更加完善的基礎上。提案舉例的很多項目在生物學或者藥學上還沒有具體的實現(xiàn)路徑，甚至在基礎醫(yī)學上仍需長期探索。
“組織這樣大型的資金和團隊，遠景和愿望很清晰，但真正的投入過程存在巨大的、難以想象的不確定性?！?張健說，“就像在浩瀚宇宙里要找一個觸發(fā)點和驅動點，這和工程類項目是完全不同的”。
孫玉濤也表達了生物科技領域高度不確定性的看法。如前所述，DARPA的成功在于篩選出非共識項目，它要求建立和運行機構資助計劃的管理人員可以自由組建研究團隊，并在傳統(tǒng)工業(yè)研發(fā)計劃通常忽略的有前途的領域中追求有風險的想法。
但這一模式并不適用于所有領域。孫玉濤舉例，奧巴馬政府后期，就有借鑒登月工程去做 “癌癥登月工程”，但后來不了了之，究其原因，醫(yī)學領域與工程領域非常不同，其確定性很弱。醫(yī)學領域研究對象是人，而人本身結構太復雜，人類目前掌握的確定性知識還很少，甚至在實驗室階段，很多生物醫(yī)學的科學論文可重復性都比較低。
孫玉濤說，從研究的角度來看，不確定性的領域不太適合DARPA模式，更適合傳統(tǒng)的小規(guī)模投資，大家自由探索和轉化。“做創(chuàng)新領域分類就會發(fā)現(xiàn)，工程領域的創(chuàng)新和醫(yī)藥領域的創(chuàng)新不是一回事，工程創(chuàng)新是不同技術和知識的組合，而醫(yī)藥創(chuàng)新是以科學為基礎，而科學共同體又共識尚少?！?nbsp;
孫玉濤認為，美國科技政策領域的專家也存在一個誤區(qū)，就是要快，著急見到成果。有的領域——比如工程建造——那可以很快，集中資金和人力，很快就可以見到成果。但是在有的領域——比如癌癥攻克，不是簡單增加研發(fā)投入就可以的。例如現(xiàn)在我們在ICT領域看到的突破，基礎多來自于物理學，如果從第一次工業(yè)革命算，至少一兩百年的知識積累；反觀生命科學，尚是一門很新的學問，需要發(fā)展的時間、也需要足夠的耐心。
“技術可以跨越，但是科學是很難跨越的，需要經(jīng)過幾代科學家慢慢地、一代一代地積累，在此基礎上遇到天才的大科學家才能實現(xiàn)突破?！?孫玉濤說。
蘭德和柯林斯也承認，DARPA并非完美適用于生物醫(yī)學和健康研究，因為DARPA只有一個明確的客戶——美國國防部，其項目通常也只涉及目標和結果都更為明確的工程項目。相比之下，健康類研究項目需要與比工程系統(tǒng)更復雜、更難理解的生物系統(tǒng)相互作用，還要與包括客戶、患者、醫(yī)生、醫(yī)院和生物制藥公司的復雜系統(tǒng)互動，而全面獲取信息對于全面了解實際問題至關重要，以復雜的方式與人類行為和社會因素相互作用，更得和復雜的監(jiān)管環(huán)境打交道。[23]
不過，張健也強調了失敗容忍，“ARPA-H舉到的具體例子都是顛覆性或者變革性的科學問題，本身帶有巨大的不確定性。在未來尚不清晰的情況下，失敗容忍、早期預警是能繼續(xù)往既定目標不斷靠近的保障?！?/span>
另外，提案中沒有涉及的一個關鍵點，是最終成果的知識產權歸屬問題。
醫(yī)藥領域錯綜復雜，經(jīng)常一款藥的研發(fā)經(jīng)費都要幾億美元。生物醫(yī)學領域里任何一個基礎科學有突破、甚至突破的苗頭，都會帶來商業(yè)上巨額的資金投入。相較之下，6.5億美元的預算可謂“相形見絀”，尤其是這些錢還會被分攤到數(shù)量眾多的項目，難以真正覆蓋研發(fā)投入的需求。
張健指出，在ARPA-H下產生的突破，是變成國家驅動技術創(chuàng)新政策的一部分，形成國家技術秘密；還是屬于研發(fā)的科學家，可以將其賣給商業(yè)公司，甚或自己開個公司將利益最大化現(xiàn)在還不清楚，但顯然后者更具吸引力。
“這個問題在西方國家還是比較敏感的。即使是在我國，也有一些科學家在應用型研究中，也更愿意和企業(yè)合作，因為采用商業(yè)開發(fā)的方式才能更快見到成果，也能獲得最大利益。” 張健說。
張健認為，ARPA-H很可能將更多只是一個引導性的項目，通過國家姿態(tài)表明，他們更偏向這樣巨大變革性的目標和路徑，科學家們可以在相關領域探索，國家負擔早期探索的錢，以達到在國家需求領域匯聚更多不同領域專業(yè)技術人才的目的，“相當于一筆種子基金?！?/span>
總結美國生命科學領先的原因，李寧強調，這是這個國家多年來持續(xù)高強度投入人力物力財力的結果。二戰(zhàn)后，美國衛(wèi)生研究所升級為國立衛(wèi)生研究院（NIH），其每年的經(jīng)費預算遠遠超過國家科學基金會（NSF）。此外，美國還保持了強大的衛(wèi)生和制藥產業(yè)。多年來，美國在生命科學領域研發(fā)的投入，遠遠超過其他國家。
縱觀拜登向國會提交的2022財年聯(lián)邦全面預算方案，預算支出總額約為6萬億美元，是聯(lián)邦政府支出二戰(zhàn)后的最高水平 [24]。在所有機構中，NIH是迄今為止預算總額最大的，NIH現(xiàn)有的項目都將獲得25億美元或6%的年增長。美國科學促進會（AAAS）認為，在具體支出時，這一數(shù)額可能更高。[25]
追蹤最近拜登政府的研發(fā)投入，孫玉濤發(fā)現(xiàn)方向以應用研究為主，得到更多關注的往往是基礎研究往產業(yè)化轉型的成果?！斑@與拜登政府對于外部環(huán)境的考量不無關系”，孫玉濤告訴《知識分子》。
美國智庫蘭德稱，自冷戰(zhàn)時期與蘇聯(lián)抗衡以來，美國首次面臨著與一個近似的大國——中國——長期競爭的前景。甚至COVID-19這一全球威脅也被認為是雙方爭奪影響力的機會。[26]
但孫玉濤同時表示，至少在醫(yī)藥科技領域，中美兩國還存在相當大的差距。
李寧說，與世界主要國家的投入與產出的學科分布相比，中國在生命科學方面的人力和物力財力等方面的資源配置和論文產出所占的比例仍然偏低。他建議在政府各項研究計劃和基金委各類項目的立項分配上，逐步提高生命科學的比例。另外，國內成立中國版的NIH的呼聲也早已出現(xiàn)，在醫(yī)科院基礎上成立中國的NIH，是一個可以考慮的思路。
孫玉濤認為，美國資金分配的獨特優(yōu)勢在于會把專項的研發(fā)經(jīng)費分給不同職能的機構，既分工明確、又有所聚焦。他也建議，成立一個類似NIH的機構，放在衛(wèi)生健康委之下，資源可以重組、放大，也符合總書記加快科技創(chuàng)新 “四個面向” 中的 “面向人民生命健康” 的要求，“當然，資金組織的過程要公開、透明、科學?！?/span>
張健說，面臨外部環(huán)境的技術封鎖和打壓，中國必須在技術上實現(xiàn)錯峰發(fā)展。現(xiàn)在市面上可以看到的技術，包括FDA批準的藥物和療法，多是在5-10年前發(fā)展的。中國如果只是快速跟進（fast follow），稍微離得近一點，美國就會在前端進行壓迫和封鎖，總是存在技術差距。換句話說，如果在路徑上亦步亦趨，很難在醫(yī)藥領域與美國這樣具有先發(fā)優(yōu)勢的國家競爭，必須通過新技術的開拓和革新來開辟新的道路。只有在新賽道技術占有優(yōu)勢的情況下，才能獲得美國和西方國家更多的技術釋放和尊重。
他認為，這里涉及兩個問題。一是年輕科學家的培養(yǎng)，具有開創(chuàng)性思維、技術成熟的優(yōu)秀科學家，愿意為哪些計劃服務，將決定未來競爭的格局；二是知識產權在國家和個人之間的平衡，尤其一些科研院所和高校在技術轉化上尚未完全理順，這在很大程度上局限了科學家在技術突破之后商業(yè)轉化的動力，而不是好不容易孵化出的種子被美國的資金帶走。
“這里還涉及到要明確在商業(yè)轉化過程中有哪些紅線是不能碰的，只有界限清晰，科學家才知道如何行事。” 張健說
制版編輯 | 盧卡斯
