睡眠機制新解：大腦累了，竟是蛋白質(zhì)磷酸化在作怪 | 前沿
? 我們因何而嗜睡，圖片來自monthlygift.com
撰文 | 付國斌
責(zé)編 | 葉水送
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睡眠是一個周期性的自然行為，占據(jù)了人類三分之一的時間，毫無疑問它是我們花費時間最多的行為。雖然我們每天都要睡覺，但很少有人會問：當(dāng)我們睡覺時，我們的大腦到底發(fā)生了什么。
處于睡眠時，我們的感知能力和肌肉活動都會降低，身體處于一種低耗能狀態(tài)，以便恢復(fù)免疫、神經(jīng)、骨骼及肌肉系統(tǒng)。也有少部分人常因睡眠紊亂而深受痛苦，如失眠、嗜睡、夢游和睡眠呼吸暫停癥等。
在人體器官中，大腦在睡眠時的變化是最顯著的，也是最重要的，但我們對相應(yīng)的功能和調(diào)控過程卻知之甚少。
6月14號，Nature雜志發(fā)表了由日本、中國以及美國合作研究的最新研究，該研究用定量磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析了睡眠與腦內(nèi)蛋白的關(guān)系，研究者找到了80種與睡眠相關(guān)的磷酸化蛋白質(zhì)（Sleep-need-index phosphoproteins, SNIPPs），其中69（86%）個SNIPPs和突觸有關(guān)。
這項研究的通訊作者之一、北京生命科學(xué)研究所、美國西南醫(yī)學(xué)中心劉清華教授對《知識分子》表示，“這是首次報道蛋白質(zhì)的磷酸化和睡眠之間存在關(guān)系。”
為何對睡眠背后的科學(xué)問題感興趣，劉清華說，“2005年，Science雜志在慶祝創(chuàng)刊125周年之際，公布了125個最具挑戰(zhàn)性的科學(xué)問題，‘我們?yōu)槭裁此?#39;是其中首要問題之一。我們對睡眠的調(diào)控和功能知之甚少，對睡眠相關(guān)疾病機理的了解及治療手段更是少之又少。1982年，匈牙利裔瑞士科學(xué)家Alexander Borbély提出了關(guān)于睡眠調(diào)控的雙進(jìn)程理論模型（Two-Process Model）。該理論模型是睡眠生物學(xué)界最為廣泛接受的理論，但睡眠需求（Sleep need）的分子基礎(chǔ)至今還是不清楚?！?/p>
在這項研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，睡眠需求較強時睡眠相關(guān)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化程度高，反之亦然，睡眠相關(guān)磷酸化蛋白的磷酸化可作為睡眠需求的分子標(biāo)志。
此前的研究表明，清醒時突觸連接的強化能夠產(chǎn)生記憶，而睡眠可鞏固記憶并恢復(fù)突觸的穩(wěn)態(tài)。因此，睡眠相關(guān)磷酸化蛋白質(zhì)的磷酸化/去磷酸化循環(huán)可能是突觸穩(wěn)態(tài)和睡眠/清醒穩(wěn)態(tài)的一種主要調(diào)控機制。
睡眠可全方位的影響大腦的功能，其中包括分子變化、神經(jīng)元活性和神經(jīng)突觸的可塑性。睡眠與大腦功能的研究可通過剝奪睡眠來研究，但這會帶來一個問題，那就是睡眠剝奪不僅對睡眠本身有影響，還會帶來其他方面的影響，如壓力。這導(dǎo)致無法區(qū)分哪些變化是睡眠引起的，而不是由其他因素造成的。
為了解決以上問題，在這項研究中，研究者采用了他們之前發(fā)現(xiàn)的Sik3基因突變型小鼠，突變之后的嗜睡小鼠（Sleepy mice）相對于正常小鼠更加嗜睡。研究人員采用新一代高通量磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析方法，對比嗜睡小鼠、睡眠剝奪小鼠和補充睡眠小鼠的蛋白質(zhì)磷酸化水平，研究者發(fā)現(xiàn)，基因突變或長時間清醒（睡眠剝奪）都會增加蛋白質(zhì)磷酸化水平，而睡眠則會去磷酸化。
? SNIPPs與睡眠需求的模型
最終，研究者發(fā)現(xiàn)80個和睡眠有關(guān)的磷酸化蛋白，并將其命名為“Sleep-Need-Index-Phospho Proteins (SNIPPs)”，其中69個蛋白功能與突觸相關(guān)，并且其中12個已經(jīng)報道與人類或小鼠的睡眠有關(guān)。這些結(jié)果表明整體或大部分睡眠相關(guān)磷酸化蛋白質(zhì)可能是睡眠需求的分子基礎(chǔ)。
基于該研究的結(jié)果，研究人員提出了睡眠相關(guān)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化/去磷酸化循環(huán)這一全新的睡眠分子調(diào)控理論。根據(jù)此理論，清醒狀態(tài)時的活動會使睡眠相關(guān)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化水平升高，并隨時間增加而不斷積累。
隨著磷酸化水平的積累，我們對睡眠的需求也會相應(yīng)增加，并決定了睡眠的質(zhì)量和時長。而在睡眠時，睡眠相關(guān)磷酸化蛋白質(zhì)會發(fā)生去磷酸化，避免因過度磷酸化對大腦產(chǎn)生傷害，并為接下來的清醒活動提供準(zhǔn)備。
該研究讓我們更深入地了解睡眠，并為治療睡眠相關(guān)疾病提供了新的靶標(biāo)和思路。劉清華教授亦對《知識分子》表示，目前市場上絕大部分安眠藥都是GABA抑制劑，從而阻止大腦的正?；顒?，并會帶來很多副作用。這項研究揭示了睡眠內(nèi)穩(wěn)態(tài)的分子機制，找到了發(fā)展新型安眠藥的靶標(biāo)，對開發(fā)治療睡眠疾病的新藥有極大地推動作用。
參考文獻(xiàn)
1. https://en.wikipedia.org/wiki/Sleep.
2. Zhiqiang Wang, et al. Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need. Nature, 2018.
制版編輯：常春藤
