王曉東實(shí)驗(yàn)室揭開雄性生殖系統(tǒng)衰老之謎 | 前沿
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生命個(gè)體為什么會(huì)衰老？不同生物為什么衰老的速度不同？這是人類有思考以來不能回避的問題。古今中外，多少至圣賢哲，為生命的奇妙而贊嘆；同時(shí)也為生命無奈的老去而感傷。
時(shí)光冉冉，轉(zhuǎn)眼到了二十一世紀(jì)。我們了解了生命的遺傳基礎(chǔ)，生命活動(dòng)的能量來源以及多種疾病的分子機(jī)理和治療方法，對生命的衰老也開始在基因水平有了研究。
在衰老領(lǐng)域走在前列的是以秀麗線蟲為模式動(dòng)物的研究。1993年，谷歌Calico的研發(fā)副總裁Cynthia Kenyon發(fā)現(xiàn)一個(gè)胰島素類似蛋白的單基因突變可以大幅延長線蟲的壽命，從而奠定了衰老的遺傳基礎(chǔ)。后續(xù)工作又發(fā)現(xiàn)生殖系統(tǒng)缺失，線粒體質(zhì)量控制加強(qiáng)，和能量攝取減少都能夠延長線蟲的壽命。這些在線蟲中對壽命延長的結(jié)論在其他動(dòng)物包括哺乳類動(dòng)物很多都是保守的。
為什么以上這些功能的改變可以延緩衰老？衰老是否開始于某個(gè)器官？某個(gè)細(xì)胞？還是某個(gè)生化通路？這些問題目前還不清楚。所以，針對衰老是否可以開發(fā)出特異抗衰老的藥物，仍然如徐福要尋找的仙山一樣飄渺。雖然很多人根據(jù)科學(xué)文獻(xiàn)的一鱗半爪通過節(jié)食，喝紅酒（里面的白藜蘆醇）和吃二甲雙胍來試圖延緩衰老，但是是否有效還沒有翔實(shí)的科學(xué)證據(jù)。
在今年8月15日上線的eLIFE雜志上，北京生命科學(xué)研究所王曉東實(shí)驗(yàn)室發(fā)表的最新研究在小鼠身上發(fā)現(xiàn)了控制雄性生殖系統(tǒng)衰老的信號通路。與北京生命科學(xué)研究所張志遠(yuǎn)實(shí)驗(yàn)室一起，他們共同開發(fā)了針對這一衰老通路的一個(gè)關(guān)鍵激酶的小分子化合物，通過長期喂含有此化合物食物的小鼠，取得了阻斷小鼠雄性生殖系統(tǒng)衰老的效果。當(dāng)吃正常食物的對照組小鼠基本喪失生育能力后，吃藥的小鼠的生育能力基本保持不變。解剖結(jié)果顯示喂藥的年長的小鼠和年輕小鼠的組織器官基本一致，雄性荷爾蒙水平得以維持。伴隨衰老相關(guān)的癥狀如體重增加，毛發(fā)稀疏不再出現(xiàn)。據(jù)目前所知，這是第一個(gè)在哺乳類動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的，在分子，細(xì)胞，器官，和整體動(dòng)物水平上完整描述的衰老通路。
像很多科學(xué)上重要的發(fā)現(xiàn)一樣，該衰老通路的發(fā)現(xiàn)過程也充滿了偶然性。王曉東實(shí)驗(yàn)室過去沒有專門研究過衰老。他們二十幾年的研究一直關(guān)注細(xì)胞程序性死亡——早期多專注細(xì)胞凋亡，近來更著力于一種細(xì)胞程序性壞死過程。他們發(fā)現(xiàn)，這種細(xì)胞死亡是由細(xì)胞膜結(jié)合激酶RIPK3和它的底物MLKL來執(zhí)行的。RIP3在執(zhí)行由腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的死亡過程中需要由一相似激酶RIP1來激活；激活的RIP3又通過磷酸化MLKL而使MLKL激活；激活后的MLKL寡聚化后在細(xì)胞膜上打孔，引起細(xì)胞死亡。在一項(xiàng)與衰老完全無關(guān)的研究中，王曉東實(shí)驗(yàn)室的博士生孟令君同學(xué)發(fā)現(xiàn)缺失RIP3基因的雄性小鼠在達(dá)到高齡后生殖系統(tǒng)明顯衰老癥狀沒有出現(xiàn)。雖然當(dāng)時(shí)大家覺得這一現(xiàn)象很有意思，但隨后的幾年也沒有引起他們的重視，其主要因素是如何才能找到分子機(jī)理當(dāng)時(shí)不明朗。
這個(gè)課題在李典镕同學(xué)加入實(shí)驗(yàn)室后走上了快車道。他和孟令君以及另一位動(dòng)物專家徐濤合作，發(fā)現(xiàn)MLKL缺失的小鼠有同樣的表型。他們還在正常衰老的老鼠睪丸生殖干細(xì)胞上檢測到了RIP3特異激活MLKL的磷酸化信號。然后他們給年輕小鼠的睪丸內(nèi)打了一針特異誘導(dǎo)RIP1/RIP3/MLKL激活的試劑，發(fā)現(xiàn)可以引起生殖系統(tǒng)早衰。最后他們和張志遠(yuǎn)實(shí)驗(yàn)室合作，共同開發(fā)了RIP1的抑制劑，在小鼠生殖系統(tǒng)將要衰老的時(shí)間開始給小鼠喂藥，結(jié)果阻斷了整個(gè)生殖系統(tǒng)的衰老。
盡管RIP3和MLKL缺失與喂RIP1抑制劑的雄小鼠能有更長的生殖能力，但它們在進(jìn)入老年后所生下的后代與年輕雄鼠的后代比多出很多缺陷。有著比例很高的出生前和出生后的死亡率。所以動(dòng)物生殖系統(tǒng)衰老會(huì)有效的把雄鼠由年老而積累了損傷的生殖細(xì)胞（精子）從種群繁殖中剔除出去，從而保障種群的進(jìn)化活力。所以該程序性衰老對動(dòng)物種群健康有著重要作用。
目前人類是唯一把生殖活動(dòng)和生殖分開的生物。如果該生殖衰老通路在小鼠和人之間是保守的，那么我們可以通過阻斷該衰老通路從而保持男性生殖活力，預(yù)防如前列腺增生等由衰老所帶來的男性疾病，將對整個(gè)人類的健康有重要作用和意義。
原文發(fā)表于北京生命科學(xué)研究所官網(wǎng)，《知識(shí)分子》獲授權(quán)轉(zhuǎn)載，轉(zhuǎn)載時(shí)略有修訂。
參考文獻(xiàn)：
Dianrong Li,Lingjun Meng,Tao Xu,Yaning Su,Xiao Liu,Zhiyuan Zhang,Xiaodong Wang. (2017)RIPK1-RIPK3-MLKL-dependent necrosis promotes the aging of mouse male reproductive system. eLIFE. DOI: 10.7554/eLife.27692
