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染色體嵌合

GIGYF1 上的罕見功能性缺失突變，顯著提升了男性白細胞出現(xiàn)Y染色體嵌合缺失現(xiàn)象的風險 | pixabay.com

撰文｜孫一丹

責編 | 陳曉雪

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從理論上來講，由單個受精卵發(fā)育而來的個體，其染色體數(shù)目、大小和形態(tài)特征應該完全相同，但實際中仍存在體內(nèi)存在多種遺傳性狀細胞亞群的個體，這種現(xiàn)象被稱為染色體嵌合（Chromosomal mosaicism）。

人體內(nèi)的5萬-20萬個造血干細胞每天都會通過增殖分化會產(chǎn)生數(shù)十億的血細胞，旺盛地分裂意味著發(fā)生基因突變事件的次數(shù)可能更多。當某種特定的突變賦予細胞生長優(yōu)勢時，這個突變可能并不會被清除，而是保留下來，并通過有絲分裂發(fā)生克隆性擴增，最終產(chǎn)生與原個體遺傳性狀不同的細胞亞群。

50年前發(fā)現(xiàn)的白細胞的Y染色體嵌合缺失（Mosaic loss of chromosome Y, LOY）是目前最常見的嵌合現(xiàn)象，在40歲以上的歐洲男性中，有20%的白細胞中已經(jīng)出現(xiàn)了Y染色體嵌合缺失現(xiàn)象，而在70歲以上的群體中，這一比例則高達45%。

流行病學分析也發(fā)現(xiàn)Y染色體嵌合缺失現(xiàn)象與與癌癥、糖尿病、自免疫疾病多種復雜疾病相關，但是目前尚不清楚Y染色體嵌合缺失是否為細胞提供了生長優(yōu)勢，也不清楚Y染色體嵌合缺失發(fā)生的具體機制，Y染色體嵌合缺失與復雜疾病之間的因果關系也有待進一步探究。

2019年，來自英國劍橋大學（University of Cambridge）的英國醫(yī)學研究理事會流行病學中心（MRC Epidemiology Unit）約翰·佩里（John Perry）團隊，通過對英國生物銀行（UK Biobank study, UKBB）中205,011名男性的基因芯片數(shù)據(jù)進行全基因組關聯(lián)分析（Genome-wide association studies, GWAS），發(fā)現(xiàn)了156個與Y染色體嵌合缺失相關的常見基因位點，并找到了與這些基因位點所在的基因區(qū)域，同時分析了這些基因區(qū)域的生物學意義。

然而與目前大多數(shù)全基因組關聯(lián)分析所面臨的困境類似，通過分析得到的常見變異多在非編碼區(qū)域且影響效應較小，很難針對某一基因進行下游實驗分析。針對更加罕見但生物學意義更加明顯的功能性缺失或錯義突變進行分析，就成為了整個遺傳學領域的新的發(fā)展方向。隨著測序成本的不斷降低，大規(guī)模的全外顯子組以及全基因組隊列的出現(xiàn)則為這種分析提供了可能。

最近，約翰·佩里（John Perry）團隊利用英國生物銀行去年年底公開的超過20萬人的全外顯子組數(shù)據(jù)集，試圖尋找與Y染色體嵌合缺失相關聯(lián)的基因。由于功能性缺失或錯義突變會影響基因功能所以更加罕見的特性，因此需要將同一基因上的功能性缺失或錯義突變聚合起來，再進行負擔分析（burden test）。

John Perry團隊的研究成果已于近日正式發(fā)表在Nature Communications上 | https://www.nature.com/articles/s41467-021-24504-y

通過分析超過8.2萬名歐洲男性的數(shù)據(jù)，他們發(fā)現(xiàn)了兩個與Y染色體嵌合缺失顯著相關的基因——GIGYF1（GRB10 Interacting GYF Protein 1）與 CHEK2（Checkpoint Kinase 2）。其中，CHEK2 在之前的研究中已被發(fā)現(xiàn)與Y染色體嵌合缺失相關，而GIGYF1 則是一個全新的基因。GIGYF1 上的罕見功能性缺失突變，顯著提升了男性白細胞出現(xiàn)Y染色體嵌合缺失現(xiàn)象的風險（OR=5.99 [3.04-11.81], p=1.3x10-10），遠超之前通過全基因組關聯(lián)分析所識別出來的任何常見位點。

當研究人員發(fā)現(xiàn)GIGYF1編碼的蛋白與胰島素和類胰島素樣生長因子（IGF1）受體相互作用時，猜測該基因功能缺失也會影響代謝健康，通過分析一系列代謝相關的性狀，這一猜測得以證實。

具體來說，攜帶GIGYF1 上罕見功能缺失性突變的人群患二型糖尿病的風險，要遠遠高于非攜帶者（OR=6.10 [3.51-10.61], p=1.8x10^-12），并且這種關聯(lián)在矯正身體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index, BMI）后仍然顯著。除此之外，攜帶GIGYF1 上罕見功能缺失性突變的人群也具有更高的脂肪量，更低的胰島素樣生長因子濃度以及更低水平的握力，這些發(fā)現(xiàn)都與GIGYF1 的生物學意義相稱。

值得注意的是，GIGYF1 功能缺失在增加Y染色體嵌合缺失風險的同時，也會導致胰島素樣生長因子水平降低，但是研究組此前針對胰島素樣生長因子的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子水平的提高可能會提升出現(xiàn)Y染色體嵌合缺失的風險。研究人員推測，這可能是由于除了與IGF1相結(jié)合，GIGYF1 還具有其他生物學功能，例如加強DNA損傷應答機制從而保證DNA的完整性，介導mRNA降解等。

研究人員表示，該研究證實了Y染色體嵌合缺失和代謝健康之間的潛在聯(lián)系，后續(xù)的相關實驗工作將進一步揭示這一聯(lián)系。