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清華大學(xué)，2017國(guó)際結(jié)構(gòu)生物學(xué)大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)

整理 | 周瑞、李元元、劉傳、程航、萬(wàn)蕊雪、吳申杰

責(zé)編 | 陳曉雪

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4月16日，由清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心主辦的2017國(guó)際結(jié)構(gòu)生物學(xué)大會(huì)在清華大學(xué)落幕, 來(lái)自美國(guó)、英國(guó)、日本、韓國(guó)和中國(guó)的22位科學(xué)家做了大會(huì)報(bào)告。此次大會(huì)共有來(lái)自各個(gè)國(guó)家的500多人參加。

會(huì)議的主題為“生物大分子：結(jié)構(gòu)、催化和調(diào)控”，分成膜蛋白和分子機(jī)器、表觀遺傳學(xué)、基因表達(dá)與調(diào)控、剪接體組裝和動(dòng)態(tài)變化、冷凍電鏡和核磁共振技術(shù)新進(jìn)展等五個(gè)專(zhuān)題進(jìn)行（會(huì)議報(bào)告速覽見(jiàn)文末）。

諾獎(jiǎng)得主、斯坦福大學(xué)教授Brian Kobilka介紹了對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的各種動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)變化的研究。另一位諾獎(jiǎng)得主、斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）教授Kurt Wüthrich回顧了核磁共振（NMR）技術(shù)從解析簡(jiǎn)單氨基酸構(gòu)象到目前用來(lái)研究高度動(dòng)態(tài)的蛋白質(zhì)暫態(tài)過(guò)程的歷程，展示了核磁共振技術(shù)在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中的獨(dú)特生命力。

清華大學(xué)教授施一公和英國(guó)劍橋大學(xué)MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室教授Kiyoshi Nagai分別介紹了利用冷凍電鏡技術(shù)對(duì)剪接體的研究。清華大學(xué)教授顏寧報(bào)告了關(guān)于鈉離子通道和鈣離子通道的冷凍電鏡成果。哈佛大學(xué)教授吳皓報(bào)告了通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)的方法解析的RAG1-RAG2抗體重排蛋白復(fù)合體的結(jié)構(gòu)。這些都是非常有挑戰(zhàn)性的基礎(chǔ)前沿研究，相關(guān)突破充分體現(xiàn)了冷凍電鏡技術(shù)在當(dāng)代結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究中的強(qiáng)大生命力。

本次會(huì)議的一個(gè)特色是結(jié)構(gòu)與功能研究并重。與會(huì)演講者中洛克菲勒大學(xué)教授Robert Roeder，哈佛大學(xué)教授施揚(yáng)，首爾大學(xué)教授Narry Kim和東京大學(xué)教授Mikiko Siomi均為國(guó)際知名的功能研究大家。他們的精彩報(bào)告充滿(mǎn)了發(fā)現(xiàn)故事，前沿而有趣，突出了生物大分子功能和結(jié)構(gòu)研究在分子層面的統(tǒng)一。

美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心教授Dinshaw Patel表示，會(huì)議圍繞結(jié)構(gòu)生物學(xué)的不同議題為多種前沿的技術(shù)和多樣化的研究提供了平臺(tái)。他同時(shí)指出，這次會(huì)議是中國(guó)科學(xué)的一次慶典?！霸谶^(guò)去幾十年，我已經(jīng)看到了中國(guó)科學(xué)的發(fā)展，尤其是結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展?！痹跁?huì)議的閉幕儀式上，Dinshaw Patel說(shuō)。他盛贊了中國(guó)科學(xué)在過(guò)去幾十年的爆發(fā)式的發(fā)展，高質(zhì)量的生命科學(xué)研究平臺(tái)已經(jīng)在中國(guó)建立，顏寧、王宏偉、王艷麗等中國(guó)科學(xué)家的精彩報(bào)告已經(jīng)反映了這一進(jìn)步。

Patel同時(shí)稱(chēng)贊施一公回國(guó)對(duì)推動(dòng)中國(guó)生命科學(xué)的發(fā)展起到了關(guān)鍵性的作用，無(wú)論是引入終身教職的評(píng)審體系，還是聘用大量年輕一代的科學(xué)家。“毫無(wú)疑問(wèn)，一公回到清華是中國(guó)生命科學(xué)的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。他充滿(mǎn)激情與遠(yuǎn)見(jiàn)，使得中國(guó)科學(xué)家相信自己能夠挑戰(zhàn)最高水平的研究?！盤(pán)atel說(shuō)。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院資深研究員楊薇曾多次參加在清華大學(xué)舉辦的國(guó)際結(jié)構(gòu)生物學(xué)大會(huì)（其前身為蛋白質(zhì)科學(xué)前沿研討會(huì)）。她指出，能夠深切地感受到國(guó)內(nèi)科學(xué)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)科學(xué)家報(bào)告的內(nèi)容越來(lái)越前沿，水平也越來(lái)越高。

Kiyoshi Nagai則表示，這是他第一次參加國(guó)際結(jié)構(gòu)生物學(xué)大會(huì)，前幾次他也受到了邀請(qǐng)，但沒(méi)辦法參加?！拔艺娴暮芟硎苓@次會(huì)議。會(huì)議非常有意思，水平也高，中國(guó)學(xué)生真的令人吃驚，他們渴望學(xué)習(xí)，不懼提問(wèn)，我很喜歡。” Nagai提到。

Narry Kim也表達(dá)了同樣的看法?！皶?huì)議的質(zhì)量很高，學(xué)生們的熱情很高，提出不少好問(wèn)題，這給我留下了深刻的印象。參加這樣的會(huì)，我覺(jué)得很愉快?！?/p>

有趣的是，此次報(bào)告人中有五位科學(xué)家已步入古稀之年，并活躍在科研的一線(xiàn)。其中，Kurt Wüthrich已經(jīng)79歲，而中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授施蘊(yùn)渝、Dinshaw Patel和洛克菲勒大學(xué)教授Robert Roeder將在今年先后迎來(lái)他們75歲的生日，Peter Wright剛好70歲。

“科學(xué)家現(xiàn)在退居二線(xiàn)的年齡要比以前推遲至少10年?！敝锌圃荷镂锢硭堊雍驼f(shuō)。他介紹，以Dinshaw Patel為例，2009年被選為美國(guó)科學(xué)院院士，當(dāng)時(shí)已經(jīng)67歲，最近幾年不斷有前沿的成果發(fā)表，“而且很多都發(fā)在CNS（Cell，Nature和Science的簡(jiǎn)稱(chēng)）”。

會(huì)議最后，Dinshaw Patel鼓勵(lì)在場(chǎng)的年輕學(xué)生投身于科學(xué)，“勇敢、無(wú)畏地追隨你的興趣，為你們國(guó)家的科學(xué)發(fā)展做出貢獻(xiàn)”。

報(bào)告速覽：

斯坦福大學(xué)教授Brian Kobilka主要研究方向?yàn)镚蛋白偶聯(lián)受體，并因在G蛋白偶聯(lián)受體的重要貢獻(xiàn)獲得了2012的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究對(duì)于研發(fā)鎮(zhèn)痛劑、安慰劑等藥物具有極為重要的意義。

此次會(huì)議中，Kobilka介紹了他們團(tuán)隊(duì)對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的各種動(dòng)態(tài)變化的研究。通過(guò)結(jié)合熒光共振能量轉(zhuǎn)移、核磁共振、電子順磁共振等方法探究了G蛋白偶聯(lián)受體在結(jié)合激動(dòng)劑、抑制劑以及調(diào)節(jié)劑時(shí)跨膜螺旋5和6所發(fā)生的構(gòu)象變化，展示了該蛋白的動(dòng)態(tài)變化。除此之外，他們還通過(guò)與下游的信號(hào)蛋白上部分肽段共結(jié)晶的方法對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合信號(hào)蛋白后的構(gòu)象變化進(jìn)行了研究。

?日本東京大學(xué)教授Osamu Nureki

日本東京大學(xué)教授Osamu Nureki介紹了過(guò)去幾年解析的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)。通過(guò)脂質(zhì)立方相結(jié)晶（LCP）的方法，Nureki課題組解析了氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白YddG的結(jié)構(gòu)，并且發(fā)現(xiàn)了結(jié)合在活性中心的脂類(lèi)分子，他們認(rèn)為這個(gè)脂類(lèi)分子模擬了底物的結(jié)合，并對(duì)附近的氨基酸進(jìn)行了突變。通過(guò)將蛋白質(zhì)重組到脂質(zhì)體活性實(shí)驗(yàn)中，檢測(cè)并確認(rèn)了活性位點(diǎn)附近的氨基酸突變可以造成轉(zhuǎn)運(yùn)活性的降低。有趣的是，他們?cè)诮Y(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)該蛋白呈現(xiàn)出二聚體的形式。通過(guò)特異性化學(xué)交聯(lián)的以及計(jì)算機(jī)動(dòng)態(tài)模擬的方法，Nureki團(tuán)隊(duì)確定了二聚體的存在，模擬了二聚體在轉(zhuǎn)運(yùn)底物過(guò)程中發(fā)生的構(gòu)象變化。

?清華大學(xué)教授顏寧

清華大學(xué)教授顏寧對(duì)于鈉離子通道以及鈣離子通道的研究是此次會(huì)議的一大熱點(diǎn)。鈉離子通道以及鈣離子通道在神經(jīng)興奮、肌肉收縮以及心臟的正常功能等多個(gè)生命過(guò)程中發(fā)揮著最基礎(chǔ)的功能。無(wú)論是基礎(chǔ)研究還是藥物研發(fā)，鈉離子通道等都是最為廣泛的也是最為重要的藥物靶點(diǎn)。2012年，顏寧研究組成功解析了細(xì)菌中鈉離子通道蛋白NavRh的晶體結(jié)構(gòu)，并且通過(guò)電生理的實(shí)驗(yàn)以及計(jì)算機(jī)模擬確定了該蛋白質(zhì)是鈉離子通道。2017年，經(jīng)過(guò)幾年持續(xù)不斷的努力，顏寧課題組首次報(bào)道了真核生物電壓門(mén)控鈉離子通道3.8 ?（埃）分辨率結(jié)構(gòu)。真核鈉離子通道蛋白的獲取極為困難，每8升哺乳動(dòng)物細(xì)胞只能表達(dá)純化得到50微克蛋白質(zhì)。由于蛋白質(zhì)樣品非常有限，最終選擇了使用冷凍電鏡技術(shù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)的解析。另外，顏寧課題組最近兩年還先后解析了兔的4.2埃和3.6埃鈣離子通道電鏡結(jié)構(gòu)。這些研究對(duì)于人們了解鈉離子通道和鈣離子通道的離子選擇性以及開(kāi)發(fā)相關(guān)藥物等具有重要意義。

?哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授吳皓

人體免疫系統(tǒng)之所以能夠抵御各種外界細(xì)菌等侵入，其中一條很重要的原因是可以產(chǎn)生各種各樣的抗體。這些抗體的產(chǎn)生與某些區(qū)域的DNA通過(guò)可變剪接相關(guān)。然而介導(dǎo)這些遺傳物質(zhì)發(fā)生各式組合的機(jī)制尚不清楚。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授吳皓展示了通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)解析的RAG1-RAG2蛋白復(fù)合體結(jié)構(gòu)，揭示了該蛋白在DNA水平介導(dǎo)抗體重排實(shí)現(xiàn)抗體多樣性的分子機(jī)制。

?紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心教授Christopher Lima

紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心教授Christopher Lima介紹了RNA降解中發(fā)揮作用的外切體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能的研究。

?清華大學(xué)教授王宏偉

清華大學(xué)教授王宏偉課題組研究的是外切體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)與功能，他介紹了通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)的方法解析了外切體復(fù)合物結(jié)合RNA的各種狀態(tài)的結(jié)構(gòu)。

Dinshaw Patel實(shí)驗(yàn)室主要應(yīng)用晶體學(xué)、核磁共振方法及冷凍電鏡技術(shù)來(lái)研究生化反應(yīng)中大分子復(fù)合物參與的識(shí)別、調(diào)控以及催化等反應(yīng)機(jī)理，目前主要研究RNA干擾和組蛋白密碼與表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。

Patel的報(bào)告分為兩部分。

第一部分介紹了Pistol、Twister等系列核酶（Ribozymes）的晶體結(jié)構(gòu)，他們發(fā)現(xiàn)活性中心磷酸根P-O鍵附近關(guān)鍵堿基的單點(diǎn)突變即可使切割活力幾乎完全喪失，展示了核酶RNA的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)如何進(jìn)行分子識(shí)別和行使酶催化功能的分子機(jī)制；

第二部分介紹了V型CRISPR-Cas核酸內(nèi)切酶“C2c1”與sgRNA（包含crRNA和tracrRNA）和DNA底物復(fù)合物以及CPF1與crRNA和DNA底物復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)和切割機(jī)制，解釋了crRNA介導(dǎo)C2c1使用同一個(gè)口袋切割靶向 DNA以及非靶向 DNA的先后順序和分子機(jī)制。此外，Patel研究組還關(guān)注病毒反過(guò)來(lái)抗擊細(xì)菌宿主CRISPR系統(tǒng)的機(jī)制。

?中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)施蘊(yùn)渝

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)施蘊(yùn)渝課題組主要研究對(duì)基因表達(dá)過(guò)程中表觀遺傳調(diào)控，特別是組蛋白修飾，染色體重塑，組蛋白分子伴侶及非編碼RNA，以及非編碼RNA與蛋白質(zhì)的相互作用。

施蘊(yùn)渝報(bào)告了她們課題組新近發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)擬南芥RNA結(jié)合蛋白APUM23與RNA的結(jié)構(gòu)與功能機(jī)制研究。她們發(fā)現(xiàn)整個(gè)APUM23與RNA的復(fù)合物結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)類(lèi)似于英文字母C的形狀，APUM23通過(guò)多達(dá)10個(gè)重復(fù)模塊十分特異性地識(shí)別11-mer的單鏈RNA序列，與18S 核糖體RNA序列高度相似。這個(gè)工作揭示APUM23重復(fù)模塊識(shí)別特定RNA序列的分子機(jī)制，讓人聯(lián)想到將來(lái)利用APUM23重復(fù)模塊識(shí)別切割特定RNA序列的性質(zhì)，有望像鋅指核酸酶一樣將APUM23應(yīng)用于基因編輯。

?哈佛醫(yī)學(xué)院教授施揚(yáng)

哈佛醫(yī)學(xué)院教授施揚(yáng)的主要研究方向?yàn)槿旧w和基因轉(zhuǎn)錄。10年前，施揚(yáng)發(fā)現(xiàn)了首個(gè)組蛋白去甲基化酶LSD1，首次顯示組蛋白甲基化修飾也是可逆的?，F(xiàn)在LSD1靶向藥物研發(fā)臨床一期將要完成。

施揚(yáng)報(bào)告了RNA 6mA在DNA損傷應(yīng)激過(guò)程中發(fā)揮的令人意想不到的作用。RNA 6mA于上世紀(jì)七十年代發(fā)現(xiàn)，與RNA穩(wěn)定性和剪接密切相關(guān)。該研究工作顯示RNA 6mA在促進(jìn)細(xì)胞UV抗性方面的重要作用，并發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的包括METTL3, RNA 6mA和Pol k在內(nèi)的在UV引起的DDR反應(yīng)早期起重要作用的通路。

?斯坦福大學(xué)教授Joseph D. Puglisi

斯坦福大學(xué)教授Joseph D. Puglisi的報(bào)告以“The Choreography of Biological Processes”為題，概述了目前結(jié)構(gòu)研究主要是拍照而不是拍攝電影，無(wú)法很好地研究結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)，生物大分子結(jié)構(gòu)研究不光要研究其動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)還要研究其組成。通過(guò)給tRNA加上各種熒光探針標(biāo)記，他們團(tuán)隊(duì)利用單分子成像生物物理手段，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)單個(gè)核糖體在翻譯延伸循環(huán)過(guò)程中的動(dòng)態(tài)過(guò)程。

?中科院生物物理研究所研究員許瑞明

中科院生物物理研究所研究員許瑞明的報(bào)告為未發(fā)表工作。

?清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授李海濤

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授李海濤近年關(guān)注組蛋白巴豆?；刃滦王；揎椗c細(xì)胞代謝和基因表達(dá)調(diào)控等的結(jié)構(gòu)功能。

他報(bào)告了研究組近年發(fā)現(xiàn)的兩類(lèi)新型組蛋白巴豆?；揎椬x碼器，即YEATS結(jié)構(gòu)域和DPF鋅指結(jié)構(gòu)域（溴域Bromo則一般不識(shí)別）。李海濤2014年報(bào)道了YEATS結(jié)構(gòu)域是一類(lèi)新型組蛋白乙?；揎椬x碼器?；诮Y(jié)構(gòu)分析，他們發(fā)現(xiàn)YEATS結(jié)構(gòu)域識(shí)別口袋有一個(gè)開(kāi)放的出口來(lái)識(shí)別長(zhǎng)度更長(zhǎng)的酰基化修飾類(lèi)型，如巴豆?；?、丁?；取４送?，他們還意外地發(fā)現(xiàn)DPF鋅指結(jié)構(gòu)域蛋白MOZ和DPF也顯示出了對(duì)組蛋白巴豆?；揎楋@著的偏好性。這些研究工作深化了人們對(duì)于組蛋白巴豆?；揎椇蚘EATS家族蛋白的表觀遺傳調(diào)控機(jī)制。今年年初，李海濤課題組還與合作者共同發(fā)現(xiàn)YEATS結(jié)構(gòu)域是急性白血病新型藥物靶標(biāo)，為急性白血病的治療提供新方向。

美國(guó)洛克菲勒大學(xué)教授Robert Roeder是真核生物RNA聚合酶I、II、III的發(fā)現(xiàn)者，是真核生物基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控研究先驅(qū)。2003年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了Roeder，以表彰他在真核生物基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控研究上所做出的開(kāi)拓性貢獻(xiàn)。

在此次會(huì)議上，Robert Roeder介紹了以染色質(zhì)為模板的轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程中的多個(gè)共同激活因子（如組蛋白H3K27去甲基化酶UTX，組蛋白乙?；窩BP/p300等）作用的生化分子機(jī)制。

?韓國(guó)首爾大學(xué)教授Narry Kim

RNA tailing是眾多RNA修飾中的一種，RNA tailing由一組非經(jīng)典的聚合酶（PAPs）或末端尿苷酰轉(zhuǎn)移酶（TUTs）催化形成，進(jìn)而控制著多種RNA的合成、穩(wěn)定性和活性。韓國(guó)首爾大學(xué)教授Narry Kim介紹了她們研究組在RNA tailing的調(diào)控作用和作用機(jī)制的進(jìn)展。

?東京大學(xué)教授Mikiko Siomi

東京大學(xué)教授Mikiko Siomi報(bào)告了PIWI蛋白Siwi結(jié)合內(nèi)源piRNA的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)Siwi蛋白由N-PAZ和MID-PIWI兩個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域分別結(jié)合在piRNA的5’端和3’端。她們的工作對(duì)理解piRNA介導(dǎo)的轉(zhuǎn)座沉默機(jī)制具有重要的意義。

?美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的研究員楊薇

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的研究員楊薇則紹了核酸代謝的一個(gè)新范式。

酶催化反應(yīng)已經(jīng)被研究了超過(guò)一個(gè)世紀(jì)，并且早在1935年酶催化的中間穩(wěn)態(tài)假說(shuō)（transition state theory）就已經(jīng)指出，在反應(yīng)過(guò)程中反應(yīng)物與處于激發(fā)態(tài)的中間產(chǎn)物會(huì)共存，而酶通過(guò)穩(wěn)定中間態(tài)降低活化能從而加速反應(yīng)的進(jìn)行。然而直到最近我們才得以真正觀察到酶催化反應(yīng)到底是如何發(fā)生的。

借助時(shí)間分辨的X-Ray晶體衍射技術(shù)以及“晶體原位反應(yīng)”的手段，楊薇組解析了處于不同反應(yīng)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的底物-產(chǎn)物的晶體結(jié)構(gòu)，捕捉到了DNA聚合酶催化聚合反應(yīng)的連續(xù)的中間狀態(tài)，直觀地展示了催化反應(yīng)的進(jìn)行磷酸二酯鍵是如何逐漸形成的。

此外楊薇組還在一系列的反應(yīng)中間態(tài)中發(fā)現(xiàn)了第三個(gè)二價(jià)金屬離子的電子密度，這顛覆了長(zhǎng)期以來(lái)人們普遍接受的核酸酶催化反應(yīng)的Two-metal-ion機(jī)制。通過(guò)時(shí)間分辨的X-Ray晶體衍射技術(shù)楊薇組發(fā)現(xiàn)晶體結(jié)構(gòu)中第三個(gè)金屬離子的電子密度隨著反應(yīng)溫度的上升而增強(qiáng)，進(jìn)一步驗(yàn)證了這一設(shè)想。

?復(fù)旦大學(xué)教授徐彥輝

復(fù)旦大學(xué)教授徐彥輝報(bào)告了DNA甲基化動(dòng)態(tài)調(diào)控的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

DNA甲基化是一種十分重要的表觀遺傳修飾，TET蛋白是一類(lèi)與DNA去甲基化相關(guān)的蛋白，它能將5-甲基胞嘧啶（5mC）依次氧化成5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）、 5-醛基胞嘧啶（5fC）以及5-羧基胞嘧啶（5caC）。徐彥輝組發(fā)現(xiàn)人的TET1/TET2蛋白對(duì)5mC-DNA的活性遠(yuǎn)高于5hmC/5fC-DNA。這表明TET蛋白對(duì)于體內(nèi)DNA的5mC氧化的調(diào)控有著重要的作用。為了研究TET蛋白對(duì)5mC-DNA底物的偏好的機(jī)制，徐彥輝組解析了TET2-5hmC-DNA以及TET2-5fC-DNA復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。除了TET蛋白，在體內(nèi)還有一類(lèi)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT3A/DNMT3B與胚胎的基因組甲基化密切相關(guān)。徐彥輝組也解析了處于自抑制狀態(tài)的DNMT3A-DNMT3L以及處于活化狀態(tài)的DNMT3A-DNMT3L-H3晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)ADD domain通過(guò)與催化結(jié)構(gòu)域相互作用阻斷了催化結(jié)構(gòu)域與DNA底物的結(jié)合，而組蛋白H3則破壞了這種相互作用，并使ADD domain產(chǎn)生了很大的轉(zhuǎn)動(dòng)，從而解除了DNMT3A的自抑制。

?中科院生物物理所研究員王艷麗

中科院生物物理所研究員王艷麗介紹了CRISPR-Cas 介導(dǎo)的外源核酸的切割研究。細(xì)菌在遭遇噬菌體入侵時(shí)會(huì)將外源的DNA片段整合到宿主的CRISPR位點(diǎn)形成一個(gè)新的間隔，借助這種機(jī)制細(xì)菌得以對(duì)噬菌體入侵產(chǎn)生“記憶”。

2015年，王艷麗組揭示了CRISPR-Cas系統(tǒng)特異性選擇protospacer以及決定其長(zhǎng)度的機(jī)制。C2c2是VI型CRISPR-Cas系統(tǒng)的effector，它有兩種RNA酶活性，既能切割pre-crRNA又能處理目標(biāo)RNA。

2017年，王艷麗組報(bào)道了C2c2自身以及結(jié)合crRNA的兩種狀態(tài)的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)C2c2的兩個(gè)活性位點(diǎn)分別位于兩個(gè)在空間上相距甚遠(yuǎn)的結(jié)構(gòu)域（helical-1 & HEPN domain），并且crRNA的結(jié)合會(huì)引發(fā)C2c2發(fā)生顯著的構(gòu)象變化，而這種構(gòu)象變化進(jìn)一步穩(wěn)定了crRNA的結(jié)合，同時(shí)還促進(jìn)了C2c2對(duì)目標(biāo)RNA的識(shí)別。

此外，王艷麗組還解析了C2c1-sgRNA復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，揭示了C2c1高度特異地切割DNA的機(jī)制。

清華大學(xué)教授施一公針對(duì)剪接體對(duì)前體信使RNA剪接作用的工作機(jī)理做了精彩報(bào)告。

施一公首先回顧了信使RNA剪接現(xiàn)象以及剪接體的發(fā)現(xiàn)及機(jī)理探索的研究歷史，指出解析高分辨率完整剪接體三維結(jié)構(gòu)對(duì)推動(dòng)這一領(lǐng)域的重要性。

緊接著，施一公介紹了于2015年解析的世界上第一個(gè)近原子分辨率的完整剪接體結(jié)構(gòu)——裂殖酵母（S. pombe）剪接體總體分辨率達(dá)3.6埃的冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)。這一結(jié)構(gòu)清晰的展示了由37個(gè)蛋白質(zhì)分子及包括前體信使RNA內(nèi)含子套索結(jié)構(gòu)在內(nèi)的4條RNA分子共同組成的超復(fù)雜的剪接體分子機(jī)器的三維結(jié)構(gòu)，揭示了由U2、U6以及U5 snRNA所構(gòu)成的剪接體催化反應(yīng)中心，并且首次觀察到剪接體的兩個(gè)亞復(fù)合物——nineteen complex（NTC）以及nineteen complex related（NTR）的組成結(jié)構(gòu)，由此說(shuō)明這兩個(gè)復(fù)合物在協(xié)助催化反應(yīng)中心形成和穩(wěn)定這一方面起到不可替代的重要作用。

隨后，施一公對(duì)釀酒酵母體內(nèi)另外4個(gè)重要工作狀態(tài)下的剪接體三維結(jié)構(gòu)進(jìn)行了介紹，它們分別是：

① 釀酒酵母（S. cerevisiae）剪接體組裝過(guò)程中的重要復(fù)合物U4/U6.U5 三小核核糖核蛋白復(fù)合物（U4/U6.U5 tri-snRNP）總體分辨率為3.8埃的三維結(jié)構(gòu)；

②釀酒酵母體內(nèi)代表著激活狀態(tài)下的剪接體（activated spliceosome，又稱(chēng)為Bact complex）總體分辨率為3.5埃的三維結(jié)構(gòu)；

③釀酒酵母體內(nèi)代表著第一步反應(yīng)后的剪接體（catalytic step I spliceosome，又稱(chēng)為C complex）總體分辨率為3.4埃的三維結(jié)構(gòu)；

④釀酒酵母體內(nèi)代表瀕臨第二步反應(yīng)前催化激活狀態(tài)的剪接體（step II catalytically activated  spliceosome，又稱(chēng)為C* complex）總體分辨率為4.0埃的三維結(jié)構(gòu)。

通過(guò)對(duì)如上幾個(gè)剪接體工作狀態(tài)的結(jié)構(gòu)分析，施一公指出，剪接體是一個(gè)金屬離子介導(dǎo)的核酶，由RNA行駛催化信使RNA剪接作用的功能，其中的蛋白質(zhì)組分的主要功能是穩(wěn)定或提供柔性從而幫助剪接體在恰當(dāng)時(shí)機(jī)進(jìn)行構(gòu)象變化從而推動(dòng)反應(yīng)進(jìn)行；另一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是，位于剪接體中心的剪接催化反應(yīng)中心一經(jīng)形成，構(gòu)象便基本不再發(fā)生變化。

施一公還指出，剪接體內(nèi)有大約20個(gè)蛋白及核酸組分從第一步剪接反應(yīng)前到剪接體解聚前構(gòu)象完全不變，這20個(gè)組分組成了剪接體的剛性核心。

?英國(guó)MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室教授Kiyoshi Nagai

英國(guó)劍橋大學(xué)MRC分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室教授Kiyoshi Nagai報(bào)告了對(duì)近年來(lái)剪接體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)的研究，并分享了他對(duì)剪接體催化機(jī)理的理解。

Kiyoshi Nagai由前體信使RNA內(nèi)含子序列的去除需要兩步化學(xué)轉(zhuǎn)酯反應(yīng)引入，隨后簡(jiǎn)要回顧了剪接體的純化策略，詳細(xì)介紹了第一步反應(yīng)后剪接體（C complex）三維結(jié)構(gòu)的解析過(guò)程和結(jié)構(gòu)分析。

接下來(lái)，Nagai著重對(duì)第二步反應(yīng)前剪接體（C* complex）的三維結(jié)構(gòu)以及剪接體中包括前體信使RNA在內(nèi)的4條RNA分子的構(gòu)象變化進(jìn)行了分析，詳細(xì)介紹了第一步轉(zhuǎn)酯反應(yīng)后至第二步反應(yīng)前RNA分子的位置以及它們是如何被穩(wěn)定在特定構(gòu)象中的，并且由此推測(cè)了在兩步反應(yīng)的轉(zhuǎn)換過(guò)程中起重要作用的ATPase Prp16蛋白的工作機(jī)理。

最后，Nagai對(duì)比和分析了U4/U6.U5 tri-snRNP、Bact complex、C complex以及C* complex的三維結(jié)構(gòu)，指出剪接體的本質(zhì)是一個(gè)核酶，其兩步轉(zhuǎn)酯反應(yīng)是由同一個(gè)活性位點(diǎn)催化完成的；剪接體的催化核心在B complex向Bact complex轉(zhuǎn)換的過(guò)程中形成，之后這個(gè)催化核心一直被Prp8、NTC、NTR等蛋白分子固定并且保持構(gòu)象不變；信使RNA底物相關(guān)位點(diǎn)進(jìn)入反應(yīng)中心是由ATPase調(diào)節(jié)的，也因此，剪接體是一個(gè)由ATP提供能量推動(dòng)的分子機(jī)器。

最后兩位報(bào)告人均為美國(guó)斯克利普斯研究所的核磁共振技術(shù)專(zhuān)家： Kurt Wüthrich和Peter E. Wright。

?美國(guó)斯克利普斯研究所教授Kurt Wüthrich

Kurt Wüthrich是發(fā)展核磁共振技術(shù)解析生物大分子的開(kāi)創(chuàng)者，并因此獲得了2002諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。Wüthrich酷愛(ài)運(yùn)動(dòng)，語(yǔ)言風(fēng)趣幽默，在講演開(kāi)頭為大家展示了他在足球場(chǎng)上英姿颯爽的照片。2015年的《自然》雜志上，更是刊登了他年輕時(shí)跳高時(shí)矯健的身姿。Wüthrich鼓勵(lì)大家說(shuō)道：“在座的年輕人都希望能夠在頂級(jí)科研期刊上發(fā)表工作，獲得諾貝爾獎(jiǎng)，那么不如首先走出實(shí)驗(yàn)室，鍛煉出一副健康的體格！” 

將近兩百年前，英國(guó)植物學(xué)家R.布朗就利用顯微鏡觀察到了花粉顆粒在水溶液中的無(wú)序、不停歇運(yùn)動(dòng)，這種現(xiàn)象也因此被稱(chēng)作“布朗運(yùn)動(dòng)”。隨后，偉大的物理學(xué)家愛(ài)因斯坦在理論上推導(dǎo)證明了水分子的熱運(yùn)動(dòng)是造成布朗運(yùn)動(dòng)的分子機(jī)制。相比于蛋白質(zhì)X-射線(xiàn)晶體學(xué)和目前發(fā)展如火如荼的冷凍電鏡技術(shù)，蛋白質(zhì)的核磁共振技術(shù)可以在室溫接近生理溫度的條件下，直接在水溶液的環(huán)境中來(lái)觀測(cè)生物大分子的動(dòng)態(tài)變化。Kurt Wüthrich回顧了核磁共振技術(shù)從解析簡(jiǎn)單氨基酸構(gòu)象到目前利用核磁共振技術(shù)研究高度動(dòng)態(tài)的蛋白質(zhì)暫態(tài)過(guò)程的歷程，展示了核磁共振技術(shù)在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中的獨(dú)特生命力。

?美國(guó)斯克利普斯研究所教授Peter Wright

Peter Wright的研究同樣精彩。在紛繁復(fù)雜的蛋白質(zhì)王國(guó)中，有一類(lèi)看似“垃圾”的蛋白質(zhì)：固有無(wú)序蛋白質(zhì)（Intrinsic Disordered Protein, IDP）。和我們通常理解的具有規(guī)則、穩(wěn)定的三維空間結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)不同，IDP并沒(méi)有固定的三維結(jié)構(gòu)，呈現(xiàn)一種線(xiàn)性的無(wú)序狀態(tài)?？上攵?，IDP蛋白的研究是冷凍電鏡和X-射線(xiàn)晶體學(xué)難以處理的，而核磁共振技術(shù)在這里表現(xiàn)出了不可比擬的巨大優(yōu)勢(shì)。Wright詳細(xì)介紹了其研究組利用核磁共振技術(shù)探究了一類(lèi)在細(xì)胞缺氧反應(yīng)（hypoxia）中著名的HIF1蛋白中一段固有無(wú)序結(jié)構(gòu)和其他蛋白CITED2和TAZ1之間競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的有趣現(xiàn)象：CITED2可以不可逆地替換掉和HIF1蛋白相互作用的TAZ1。

制版編輯：鄧志英丨