“柏林病人”再現(xiàn)！全球第2例HIV感染者可能徹底治愈
英國(guó)劍橋醫(yī)學(xué)院的拉溫德拉·古普塔（Ravindra Gupta），圖片來(lái)自The New York Times
撰文 | 韓東升
責(zé)編 | 葉水送
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自艾滋病于1981年被首次發(fā)現(xiàn)以來(lái)，已有近40年的歷史，但迄今為止只有一次成功治愈的病例。
這位被稱(chēng)為“柏林病人”的首例HIV治愈者是唯一的巧合，還是HIV治愈的新希望？爭(zhēng)論已持續(xù)了10多年。
《自然》雜志刊發(fā)論文，揭示患者被治愈的歷程，圖片截自nature
近日，來(lái)自英國(guó)劍橋醫(yī)學(xué)院的拉溫德拉·古普塔（Ravindra Gupta）及其同事成功終結(jié)了該爭(zhēng)議。本周三《自然》報(bào)道了第二例有望通過(guò)造血干細(xì)胞移植徹底治愈HIV的病例（倫敦病人）。目前，患者在停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物后，病情已經(jīng)持續(xù)緩解18個(gè)月。
清華大學(xué)教授、艾滋病方面研究專(zhuān)家張林琦對(duì)《知識(shí)分子》表示：
“這個(gè)工作實(shí)際上證實(shí)了柏林病人的數(shù)據(jù)。這個(gè)證實(shí)很重要，給我們提出CCR5基因通過(guò)某種方式敲除或抑制，就可以防止艾滋病病毒的復(fù)發(fā)。但它還有幾方面需要進(jìn)行研究，第一要進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的觀察，這個(gè)結(jié)果相對(duì)來(lái)說(shuō)時(shí)間比較短，第二就是要對(duì)它（病毒）清除的機(jī)理進(jìn)行研究。”
通訊作者古普塔也強(qiáng)調(diào)：
“雖然現(xiàn)在稱(chēng)病人徹底被治愈還為時(shí)尚早，但是利用移植造血干細(xì)胞來(lái)治療HIV感染的方法和思路是可行的?！?/span>
2017年全球約有3690萬(wàn)名艾滋病患者，圖片來(lái)自WHO
要想理解本研究的重大意義，我們不得不提到第一例被報(bào)道徹底治愈HIV的“柏林病人”——蒂莫西·布朗（Timothy Brown）。他雖被稱(chēng)為“柏林病人”，事實(shí)上卻是個(gè)美國(guó)人。1995年，布朗在柏林上學(xué)時(shí)感染HIV，雪上加霜的是2006年他又被診斷出患有急性髓系白血病。
第一例被報(bào)道的徹底治愈HIV的“柏林病人”Timothy Ray Brown，圖來(lái)自Virology Blog
在尋找干細(xì)胞捐贈(zèng)者時(shí)，布朗在柏林大學(xué)醫(yī)院的主治醫(yī)師杰羅·厄特（Gero Huetter）突破性地提出了一個(gè) “一石二鳥(niǎo)”的療法：讓體內(nèi)存在CCR5蛋白突變捐贈(zèng)者來(lái)提供造血干細(xì)胞，這樣既能治療白血病，又可能治療HIV。
幸運(yùn)的是，“柏林病人”自2008年接受干細(xì)胞移植后，已經(jīng)11年過(guò)去了，布朗體內(nèi)至今未檢測(cè)出HIV，被認(rèn)為是第一例HIV徹底治愈的患者。
“柏林病人”治愈背后的巧合
有必要強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是，上邊提到的CCR5蛋白是不是很熟悉？沒(méi)錯(cuò)，就是前一段編輯嬰兒事件中的“主角”。在北歐人中存在部分人群能夠天然免疫 HIV，研究發(fā)現(xiàn)他們的CCR5蛋白產(chǎn)生了自然突變。為什么△CCR5能夠預(yù)防艾滋病呢？
HIV感染淋巴T細(xì)胞的過(guò)程。HIV通過(guò)病毒的gp120蛋白（黃色，球狀）與輔助T細(xì)胞表面的受體CD4蛋白（紅色）和共受體CCR5蛋白（黃色，波浪狀）或CXCR4結(jié)合，然后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)引起感染，圖片來(lái)自: pinterest.es
原來(lái)CCR5蛋白是HIV病毒“錨定”免疫CD4輔助T細(xì)胞（T細(xì)胞的一種）的受體之一，如果CCR5蛋白產(chǎn)生突變（△CCR5），那么病毒就不能結(jié)合、感染T細(xì)胞。CCR5蛋白突變就像換了一把“新鎖”，HIV的“鑰匙”已經(jīng)不能開(kāi)這把“新鎖”。
"倫敦病人"的治療歷程
“柏林病人”的案例在報(bào)道后，立刻引起世界轟動(dòng)，原來(lái)艾滋病還能治愈，但可惜的是，其之后再無(wú)成功案例，直至“倫敦病人”的出現(xiàn)。如下是該患者的治療歷程：
HIV 病毒結(jié)構(gòu)模式圖（左）與一種常見(jiàn)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物Stribild（右）。HIV是一種以RNA為遺傳物質(zhì)的逆轉(zhuǎn)錄病毒，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物能抑制HIV的復(fù)制，但可能伴隨嚴(yán)重副作用，且需長(zhǎng)期服用，圖片改自wikipedia
2003年，Gupta團(tuán)隊(duì)報(bào)道病例中的“倫敦病人”感染HIV病毒，此后一直接受常規(guī)療法：聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療。
2012年，這位患者又被診出患有霍奇金淋巴瘤（淋巴細(xì)胞癌變導(dǎo)致）。
2016年，該團(tuán)隊(duì)先采用阿侖單抗（Alemtuzumab）等化療藥物來(lái)殺死患者本身體內(nèi)原先存在的T細(xì)胞，然后移植帶有CCR5 △32/△32純合突變的新的造血干細(xì)胞，隨后等待造血和免疫系統(tǒng)重建。
2017年9月，患者停用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。
干細(xì)胞移植后不同時(shí)間患者體內(nèi)異源突變T細(xì)胞數(shù)目和HIV病毒數(shù)量變化圖，圖片改自Nature
倫敦病人“治愈”背后的機(jī)理
在造血干細(xì)胞移植后，患者體內(nèi)原先存在的、正常CCR5蛋白消失，變?yōu)镃CR5Δ32/Δ32突變型，其中循環(huán)系統(tǒng)中表達(dá)正常CCR5蛋白CD4 T細(xì)胞和CD8 T細(xì)胞也逐漸消失。換句話(huà)說(shuō)，患者已經(jīng)大換血，現(xiàn)在患者體內(nèi)都是對(duì)HIV具有免疫作用的CCR5Δ32突變體。
用HIV特異抗體檢測(cè)病人體內(nèi)的HIV病毒變化數(shù)量，圖片改自Nature
為了進(jìn)一步確定在造血干細(xì)胞移植后病人體內(nèi)的HIV病毒的數(shù)量，研究者采集了3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血液用于HIV抗體檢測(cè)，最后證明，HIV已經(jīng)降低到不可檢測(cè)的水平。
研究者認(rèn)為，與“柏林病人”的病例相比，他們有著重要的共同點(diǎn)：都只感染了識(shí)別CCR5蛋白的HIV病毒。這對(duì)治療至關(guān)重要，因?yàn)槠渌鸋IV病毒能夠通過(guò)識(shí)別CD4 T細(xì)胞表面的另一個(gè)受體CXCR4蛋白進(jìn)行感染，這很可能會(huì)導(dǎo)致該療法失敗。
與之前不同的是，該患者治療過(guò)程所用的化療輻射劑量更低，病人也只產(chǎn)生了輕微的不良反應(yīng)，并且只接受一次干細(xì)胞移植（柏林病人接受了兩次移植）。該治療過(guò)程中的用藥劑量和時(shí)間，都對(duì)該方法的推廣提供了借鑒意義。
該項(xiàng)研究清楚地表明，“柏林病人”并非特例，用造血干細(xì)胞移植的方法來(lái)治療艾滋病是完全有希望的。
不過(guò)，張林琦教授認(rèn)為，該療法在現(xiàn)實(shí)中的臨床普遍性還非常小，主要是由于此次試驗(yàn)時(shí)間周期長(zhǎng)、花銷(xiāo)大、難度高、又存在很大的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)他還表示，“我們現(xiàn)在還不知道是不是由于CCR5基因缺失造成的清除還是由于在移植過(guò)程中產(chǎn)生的免疫反應(yīng)協(xié)助了清除，這是一個(gè)非常有意思的方向，對(duì)我們將來(lái)根治和治愈艾滋病都很重要。”
參考鏈接
https://www.who.int/gho/hiv/en/
https://en.wikipedia.org/wiki/The_Berlin_Patient
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4287108/
http://sitn.hms.harvard.edu/flash/2011/issue93/
https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2015/02/timothy-ray-brown-doctor-who-cured-him.html
http://clinical-laboratory.blogspot.com/2014/09/the-berlin-patient-only-one-person-who.html
