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撰文 | 應(yīng)可鈞

責(zé)編 | 馮可可

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就像我們會(huì)打掃以保持房間整潔一樣，細(xì)胞也演化出了一系列“清潔”機(jī)制，來(lái)維持有序的生命活動(dòng)。自噬（autophage）就是其中最重要的機(jī)制之一。

自噬于上個(gè)世紀(jì)60年代被發(fā)現(xiàn)，但引起科學(xué)界的廣泛關(guān)注，還是在1990年代日本科學(xué)家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）做的相關(guān)研究。大隅良典也因此獲得了2016年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

自噬作用與人類(lèi)的健康長(zhǎng)壽之間千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系，特別是在抗衰老領(lǐng)域，自噬抗衰老幾乎已經(jīng)成為了科學(xué)界的共識(shí)。

那么，增強(qiáng)自噬總是能為健康帶來(lái)好處嗎？

在近日發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）的一項(xiàng)研究中，美國(guó)麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital, 簡(jiǎn)稱(chēng)MGH）的研究人員對(duì)自噬促進(jìn)長(zhǎng)壽的“共識(shí)”提出了質(zhì)疑。來(lái)自線(xiàn)蟲(chóng)和哺乳動(dòng)物的研究數(shù)據(jù)顯示，線(xiàn)粒體的通透性決定了自噬對(duì)衰老的影響，在線(xiàn)粒體通透性增強(qiáng)的情況下，增強(qiáng)自噬反而有害健康。

在線(xiàn)粒體通透性增強(qiáng)的情況下，增強(qiáng)自噬反而有害健康。來(lái)源：www.cell.com

mTOR 是雷帕霉素在哺乳動(dòng)物中的靶點(diǎn)（mammalian target of rapamycin, mTOR），作為一種重要的蛋白激酶，它在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、蛋白質(zhì)合成、自噬等生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

mTOR 作為主要組分存在于 mTOR 復(fù)合體 I 和復(fù)合體 II 中，其中mTOR 復(fù)合體 II 是線(xiàn)粒體通透性的主要調(diào)控者。此前的研究發(fā)現(xiàn)，突變 mTOR 復(fù)合體 II 中的 Rictor 蛋白及其下游激酶 SGK-1 會(huì)導(dǎo)致線(xiàn)蟲(chóng)的壽命縮短。而奇怪的是，在這兩種突變線(xiàn)蟲(chóng)的自噬作用都增強(qiáng)了，而抑制自噬作用的增強(qiáng)反而可以延長(zhǎng)這兩種突變線(xiàn)蟲(chóng)的壽命。

為了解釋這個(gè)現(xiàn)象，在本項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，SGK-1 可以直接磷酸化電壓依賴(lài)性陰離子通道（VDAC1）并促進(jìn)其降解，從而降低線(xiàn)粒體通透性。而過(guò)表達(dá) VDAC1 基因?qū)⑸险{(diào)自噬相關(guān)基因的表達(dá)，并縮短線(xiàn)蟲(chóng)的壽命；而抑制自噬則可以使該模型壽命延長(zhǎng)。令人驚訝的是，上調(diào) VDAC1 的表達(dá)還會(huì)抑制由熱量限制、生殖缺陷、線(xiàn)粒體減少導(dǎo)致的長(zhǎng)壽效應(yīng)。

該結(jié)果說(shuō)明，由這些”長(zhǎng)壽療法“誘導(dǎo)的自噬作用只有在線(xiàn)粒體通透性較低的時(shí)候才是有益的。此外，在小鼠模型中，同時(shí)增強(qiáng)線(xiàn)粒體通透性和自噬作用會(huì)增大小鼠對(duì)肝缺血-再灌注損傷的敏感性，這支持了此前 mPTP 抑制劑能夠緩解該癥狀的臨床研究。

這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了這種“背景依賴(lài)性”對(duì)長(zhǎng)壽調(diào)控和肝損傷預(yù)防的重要性，并表明自噬作用的長(zhǎng)壽效果主要由線(xiàn)粒體通透性決定。

mTORC2-SGK1-VDAC1 通路，線(xiàn)粒體通透性，與自噬的關(guān)系。來(lái)源：www.cell.com

“正如格雷格里·貝特森（Gregory Bateson）所說(shuō)，失去上下文，文字與行為都將毫無(wú)意義，”貝勒醫(yī)學(xué)院教授王萌在同期 Cell 上刊登的評(píng)論文章中寫(xiě)道，“ 同理，若不考慮‘背景’，我們無(wú)法評(píng)判自噬究竟是有益還是有害?！?貝特森是英國(guó)社會(huì)科學(xué)家和語(yǔ)言學(xué)家，1940年代幫助將系統(tǒng)論擴(kuò)散至社會(huì)科學(xué)與行為科學(xué)領(lǐng)域。

來(lái)自哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的威廉·梅爾（William Mair）認(rèn)為，這項(xiàng)研究“再次強(qiáng)調(diào)了線(xiàn)粒體在衰老過(guò)程中的重要地位。”兩年前，梅爾領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究指出，AMPK 激活劑與熱量限制都是通過(guò)調(diào)控線(xiàn)粒體網(wǎng)絡(luò)延長(zhǎng)壽命的。

“該研究的重要性在于它解釋了為何自噬作用在某些場(chǎng)合是有害的，” 梅爾說(shuō)，“ 不過(guò)，這個(gè)涉及線(xiàn)粒體通透性的機(jī)制能否解釋所有‘壞的’自噬作用還有待進(jìn)一步研究?！?/p>

這項(xiàng)研究引發(fā)的另一個(gè)問(wèn)題是，抗衰老藥物，如雷帕霉素等，還有用嗎？

盡管雷帕霉素可能會(huì)抑制mTOR 復(fù)合體 II，若如這項(xiàng)研究所說(shuō)，將可能使自噬作用產(chǎn)生有害的結(jié)果。

華盛頓大學(xué)的病理學(xué)教授馬特·卡伯爾雷恩（Matt Kaeberlein）長(zhǎng)期致力于研究雷帕霉素（mTOR 抑制劑）延長(zhǎng)壽命的能力。他認(rèn)為， “這項(xiàng)研究并沒(méi)有對(duì)雷帕霉素作為抗衰老藥物的能力產(chǎn)生質(zhì)疑”，因?yàn)橐呀?jīng)有充足的證據(jù)表明雷帕霉素在小鼠中能夠促進(jìn)健康并延長(zhǎng)壽命。

“這些證據(jù)表明，即使自噬作用對(duì)服用雷帕霉素的小鼠是有害的，這些害處也足以被雷帕霉素帶來(lái)的好處所彌補(bǔ)?！?nbsp;卡伯爾雷恩說(shuō)。

此外，卡伯爾雷恩還強(qiáng)調(diào)，“線(xiàn)粒體的起源和功能在線(xiàn)蟲(chóng)和哺乳動(dòng)物中很不一樣，這項(xiàng)研究的小鼠研究部分具有局限性，只能說(shuō)明其中的一部分機(jī)制在線(xiàn)蟲(chóng)和哺乳動(dòng)物中是共享的；但是這項(xiàng)機(jī)制是否能夠普遍的應(yīng)用于哺乳動(dòng)物還是未知的?！? 

參考文獻(xiàn)：

1.  Kang, C., You, Y.J., and Avery, L. (2007). Dual roles of autophagy in the survival of Caenorhabditis elegans during starvation. Genes Dev. 21, 2161–2171.

2.  Simonsen, A., Cumming, R.C., Brech, A., Isakson, P., Schubert, D.R., and Finley, K.D. (2008). Promoting basal levels of autophagy in the nervous system enhances longevity and oxidant resistance in adult Drosophila. Autophagy 4, 176–184.

3.  Eisenberg, T., Knauer, H., Schauer, A., Bu ? ttner, S., Ruckenstuhl, C., Carmona-Gutierrez, D., Ring, J., Schroeder, S., Magnes, C., Antonacci, L., et al. (2009). Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. Nat. Cell Biol. 11, 1305–1314.

4.  Zhou, B., Kreuzer, J., Kumsta, C., Wu, L., Kamer, K.J., Cedillo, L., Zhang, Y., Li, S., Kacergis, M.C., Webster, C.M., et al. (2019). Mitochondrial Permeability Uncouples Elevated Autophagy and Lifespan Extension. Cell 177, this issue, 299–314.

5.  Soukas, A.A., Kane, E.A., Carr, C.E., Melo, J.A., and Ruvkun, G. (2009). Rictor/TORC2 regulates fat metabolism, feeding, growth, and life span in Caenorhabditis elegans. Genes Dev. 23, 496–511.

6.  Ong, S.B., Samangouei, P., Kalkhoran, S.B., and Hausenloy, D.J. (2015). The mitochondrial permeability transition pore and its role in myocardial ischemia reperfusion injury. J. Mol. Cell. Cardiol. 78, 23–34.

7.  Savini, M., & Wang, M. C. (2019). Does Autophagy Promote Longevity? It Depends. Cell, 177(2), 221-222.

8.  Weir, H. J., Yao, P., Huynh, F. K., Escoubas, C. C., Goncalves, R. L., Burkewitz, K., ... & Mair, W. B. (2017). Dietary restriction and AMPK increase lifespan via mitochondrial network and peroxisome remodeling. Cell metabolism, 26(6), 884-896.

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