華裔科學家發(fā)現(xiàn)與孕期/早產(chǎn)相關基因位點
編者按：
2017年9月21日，《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表論著《妊娠時長和自發(fā)性早產(chǎn)的遺傳關聯(lián)》（Genetic Associations with Gestational Duration and Spontaneous Preterm Birth），《NEJM醫(yī)學前沿》已在其app和官網(wǎng)發(fā)表該文的中譯全文，同時特邀該文第一作者張戈教授及通訊作者Louis J. Muglia教授撰寫述評，解讀此項GWAS研究。《知識分子》獲授權轉載。
撰文 | 張戈 Louis J. Muglia（美國辛辛那提兒童醫(yī)學中心人類遺傳部）
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早產(chǎn)是新生兒和5歲以下兒童死亡的主要原因。此外，早產(chǎn)與許多長期的不良健康狀況有著密切的關聯(lián)，如肥胖、心血管代謝紊亂和很多神經(jīng)精神疾病。盡管有著重要的健康意義，科學家也經(jīng)過了多年努力，由于缺乏對人類出生時間控制機制的了解，預防早產(chǎn)的進展十分有限。
人類的妊娠是獨一無二的。每個物種都有獨特的機制來控制妊娠時間的長短；關于控制人類妊娠期長短的機制，動物模型僅能提供有限的信息。此外，簡單的孟德爾（單基因遺傳）疾病也未能提示早產(chǎn)的發(fā)病機制。由于這些原因，人類妊娠期長短的遺傳控制仍然是一個未解之謎。
妊娠時間長短也是一種特別的表型，它受兩個基因組（母體和胎兒）控制，也受到其他基于非DNA序列的跨代效應的影響。對這些效應的研究，不僅可以揭示潛在的遺傳變異的作用機制，還有助于了解不同的進化機制（如母胎沖突、共同適應、親代效應）在人類懷孕過程中的作用。
在這項研究中，通過一個大規(guī)模的基因組關聯(lián)研究（GWAS），我們第一次發(fā)現(xiàn)并重復了6個基因位點與妊娠期的長短或與早產(chǎn)的風險相關。
大規(guī)模+高質(zhì)量: 缺一不可
妊娠時間的長短是一個復雜的性狀，受到多種遺傳因素和環(huán)境因素的影響。檢測單個基因變異的關聯(lián)需要大量樣本。先前關于自發(fā)早產(chǎn)的研究應用約1000例病例/對照，但未能發(fā)現(xiàn)任何可以重復的關聯(lián)位點。
為了增加研究的統(tǒng)計功效，我們利用了來自23andMe研究的約44000名女性參與者的數(shù)據(jù)。她們回答了關于既往懷孕的問題，并同意將她們的基因組信息用于科學分析，這一龐大的發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)為我們的基因組發(fā)現(xiàn)奠定了基礎。
在約8000例從三個北歐國家（包括丹麥、挪威及芬蘭）收集到的樣本中，我們重復了從發(fā)現(xiàn)樣本（23andMe樣本）中所找到的相關基因位點。與23andMe的數(shù)據(jù)相比，這些用于重復檢測的樣本有著更準確的表型數(shù)據(jù)和孕周信息。
新發(fā)現(xiàn)意義重大:但不應過度解讀
通過這一雙階段的全基因組關聯(lián)研究，我們發(fā)現(xiàn)母體基因組中6個基因組位點（EBF1、EEFSEC、AGTR2、WNT4、ADCY5和RAP2C）與妊娠的時間長短及早產(chǎn)相關。這些基因位點在子宮發(fā)育、母體營養(yǎng)和血管控制方面的功能作用支持了它們在控制分娩時間中的作用。例如，WNT4位點表明子宮內(nèi)層細胞（即子宮內(nèi)膜）在懷孕期間有較大作用。另一個確定的基因區(qū)域（EEFSEC）則提示缺乏硒——一種常見于某些堅果、綠色蔬菜、肝臟和其他肉類中的膳食礦物質(zhì)——可能會影響早產(chǎn)的風險。我們對這些基因位點的功能分析正在進行之中，以期進一步了解這些遺傳關聯(lián)背后的分子機制。
應該注意的是，如同其他大多數(shù)人類復雜性狀，這些所發(fā)現(xiàn)的關聯(lián)位點只有很小的作用（這6個已識別的基因位點只能共同解釋 < 1%的妊娠長短或早產(chǎn)風險的表型變異）。因此，這些位點并不具備預測早產(chǎn)的臨床診斷價值。我們研究結果的主要價值體現(xiàn)在這些所識別的基因位點所蘊涵的新的生物學知識。
更精彩的研究:還在未來
本研究所確定的六個基因位點為未來的研究奠定了起點，很多下一步的研究已在進行之中。
首先，這項研究表明，在大樣本中進行全基因組分析，從而識別與妊娠期長短和早產(chǎn)風險相關的基因變異，是一種可行的方法。以此為基礎，我們計劃在更多的樣本中擴大在基因組中的發(fā)現(xiàn)。我們將發(fā)現(xiàn)并重復更多與妊娠期長短和早產(chǎn)相關聯(lián)的基因位點。這些新發(fā)現(xiàn)的位點與已經(jīng)識別的位點結合在一起，將為人類妊娠和出生時間控制提供更多的知識。
由于妊娠期長短受母體和胎兒基因組的影響，我們將在嬰兒樣本中檢測遺傳關聯(lián)，以探索潛在的胎兒基因組關聯(lián)。我們設計了一種新的統(tǒng)計方法，可以在母親/嬰兒對中同時檢測母嬰的遺傳關聯(lián)。
早產(chǎn)率有著明顯的種族/民族差異，例如，與歐洲或亞洲裔的個體相比，非洲裔的個體有較短妊娠期和較高的早產(chǎn)風險。這一種族/民族差異的一部分可能是由于不同種族/民族之間的遺傳異質(zhì)性所導致。我們計劃將發(fā)現(xiàn)擴展到亞洲和非洲人群。
除了上述的遺傳分析，我們還將進行功能研究，以闡明這些基因位點的遺傳變異的分子機制。這些將包括辨識具備功能的遺傳變異，以及在生物學相關的組織/細胞中應用合適的方法，研究這些遺傳變異對轉錄因子（TF）結合及基因表達的調(diào)控作用。我們還將使用動物模型和基因編輯技術來證實它們的功能效應。
其中一個基因關聯(lián)位點（EEFSEC）暗示了硒在懷孕中可能的作用。但是目前還不清楚是否因為沒有攝入足夠多的富含硒的食物，或者由于身體未能適當?shù)匚者@一礦物質(zhì)，而使一些女性面臨更高的早產(chǎn)風險。我們計劃在全世界收集樣本，測量女性懷孕期間的硒水平，并調(diào)查這些水平是否與早產(chǎn)風險有關。
總而言之，我們的研究表明，對大量女性及她們后代的基因組信息和出生時間數(shù)據(jù)的集成分析將有助于識別與妊娠期長短相關的基因位點，這些基因位點的發(fā)現(xiàn)將提供重要的生物知識并提示潛在的預防和治療措施。
注：本文作者張戈教授、Louis J. Muglia教授系Division of Human Genetics, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center; the Center for Prevention of Preterm Birth, Perinatal Institute, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center; March of Dimes Prematurity Research Center Ohio Collaborative研究人員；
本文由《NEJM醫(yī)學前沿》編輯部負責翻譯及編寫，內(nèi)容以英文原版為準，中譯全文由馬薩諸塞州醫(yī)學會NEJM集團獨家授權。歡迎轉發(fā)至朋友圈，如需轉載，請聯(lián)系collaboration@nejmqianyan.cn。未經(jīng)授權的翻譯是侵權行為，版權方將保留追究法律責任的權利。
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