細胞分裂時，染色體如何“分家”？浙大學者發(fā)現(xiàn)新現(xiàn)象
我們的身體每時每刻都在發(fā)生細胞分裂。細胞“分家”時，染色體是隨機進入子代細胞的嗎？浙江大學醫(yī)學院/附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科應(yīng)頌敏教授、沈華浩教授團隊經(jīng)過7年研究發(fā)現(xiàn)：高等動物的體細胞在分裂時存在“分配不均”的現(xiàn)象：帶有DNA損傷的染色體會去向同一個子代細胞，以保證另一個子代細胞的健康。他們把這一現(xiàn)象稱為非隨機分離（Non-random DNA Segregation, NDS）。
在人們的傳統(tǒng)認知中，細胞分裂時遺傳物質(zhì)是“隨機均等分布”到子代細胞的。而應(yīng)頌敏團隊的研究為挑戰(zhàn)傳統(tǒng)認知提供了新的證據(jù)，學界認為，這是生命科學領(lǐng)域一項基礎(chǔ)性的重要發(fā)現(xiàn)，盡管背后的機制尚未完全闡述清晰，但會激發(fā)許多學者的研究興趣。
撰文 | 周煒
人的體細胞一共有23對染色體。細胞分裂時，母細胞的23對染色體發(fā)生分離，進入不同的子代細胞。這一精密的機制保證了生命的穩(wěn)定與延續(xù)。在中學教科書里，這一過程被描述為：“平均分配”。從數(shù)量上說，染色體確實是1:1進入到子代細胞。
但是，7年前的一張照片激發(fā)了應(yīng)頌敏的好奇，他帶教的創(chuàng)新實驗課的本科生張慧慧等同學在一次實驗中，意外拍到了一對剛剛分裂產(chǎn)生的子代細胞。“其中一個子代細胞是完好的，另一個則有很多DNA損傷。”應(yīng)頌敏說，“差別就像貓媽媽生下兩只貓，一只是白貓，一只是黑貓?！?/span>
圖：一對剛剛分裂產(chǎn)生的子代細胞。紅色標記了DNA損傷。
“這讓我們很意外，第一印象是非常有趣?！睉?yīng)頌敏說，這與人們“平均分配”的傳統(tǒng)認知是矛盾的，“這是一個偶然呢，還是一個普遍現(xiàn)象？”他隨后組建起團隊進行深入研究，并嘗試探究其背后的機理。
發(fā)現(xiàn)“非隨機”
盡管細胞分裂時刻都在發(fā)生，但要對它進行研究絕非易事。研究人員需要長期待在暗室里，在共聚焦顯微鏡下“搜尋”研究目標?！俺汕先f個細胞里，可能只有數(shù)十對細胞正在發(fā)生分裂，你需要關(guān)注它分裂的整個周期，一旦‘脫節(jié)’，你就分辨不出哪兩個子代細胞曾是一對細胞，”第一作者邢美春說，“而被‘逮到’正在分裂的細胞呢，100個細胞中可能也只有少數(shù)細胞存在DNA損傷?！倍@還僅僅是研究的第一步。
圖：動態(tài)觀察到DNA損傷反應(yīng)蛋白RPA的部隊稱分裂和對稱分裂
7年過去，課題組先后在數(shù)十種不同的細胞體系中發(fā)現(xiàn)了“非隨機”現(xiàn)象，這些細胞包括了人的細胞和實驗小鼠的細胞，有正常的細胞，也有腫瘤細胞。
“現(xiàn)在我們可以證實，染色體的分配是‘非隨機’的，細胞會把損傷的DNA分配到同一個子代細胞，而把相對完好的DNA留給另一個細胞。這是一個非常重要的現(xiàn)象。”應(yīng)頌敏說，“因為如果分配是隨機的，那么當多個染色體上存在DNA損傷時，兩個子代細胞就都應(yīng)該含有DNA損傷，這與我們觀察到的實驗結(jié)果相反?！?/span>
“非隨機”意味著什么？
應(yīng)頌敏猜測，染色體的“非隨機”分配可能是細胞增殖分裂過程中保證生命穩(wěn)定遺傳的最后一道“防線”。
“可以把DNA復(fù)制比作疊磚塊造房子，核苷酸就是一塊塊磚。理論上，磚塊疊放應(yīng)該完全依照模板進行，非常完美。但事實上，每條DNA鏈在復(fù)制過程中都有超巨大量的核苷酸配對，發(fā)生錯誤的概率很大，由此產(chǎn)生DNA損傷?！睉?yīng)頌敏說，大多數(shù)DNA損傷會被細胞自身修復(fù)，如果無法修復(fù)，那么損傷就會被帶到子代細胞。已有大量研究表明，DNA損傷是導(dǎo)致基因突變的重要原因，與許多重大疾病和癌癥發(fā)生密切相關(guān)。
研究團隊通過設(shè)計不同的實驗發(fā)現(xiàn)，帶有DNA損傷的染色體會傾向于“自我隔離”到同一個子代細胞，從而確保另一個子代細胞的健康?！?strong style="margin: 0px; padding: 0px; -ms-word-wrap: break-word !important; max-width: 100%; box-sizing: border-box;">因為這種‘非隨機’的分配機制，至少能保證一個后代細胞是健康的?！?/span>
在實驗中，研究人員觀察到這種不對稱分離導(dǎo)致一對子代細胞的不同命運：繼承母本模板DNA的子代細胞繼續(xù)增殖、分裂，母細胞的DNA損傷沒有對它造成顯著影響，而攜帶DNA損傷的子代細胞則傾向于發(fā)生細胞周期阻滯和細胞死亡。
誰在“發(fā)牌”？
對于細胞分裂遵循 “平均主義”的傳統(tǒng)觀念近年來正持續(xù)受到挑戰(zhàn)，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了線粒體等的細胞器的不對稱分配現(xiàn)象。應(yīng)頌敏實驗團隊的研究讓人聯(lián)想到上個世紀70年代科學界提出的“不朽DNA鏈假說”（Immortal DNA Strand Hypothesis），該假說認為，干細胞始終存在一條DNA會被穩(wěn)定地復(fù)制，并保存下來。應(yīng)頌敏研究團隊發(fā)現(xiàn)的這一“非隨機分配”現(xiàn)象，間接驗證了“不朽DNA鏈”的存在并揭示了可能的驅(qū)動因素。
“非隨機”背后的機制是什么？誰在決定不同染色體的去向？研究團隊做了初步的探索，他們發(fā)現(xiàn)，依賴ATR/CHK1的DNA損傷反應(yīng)信號通路在介導(dǎo)NDS中起著至關(guān)重要的作用。“當我們抑制這條信號通路的活性時，染色體會轉(zhuǎn)變到隨機分配的狀態(tài)?！睉?yīng)頌敏說，他們還將繼續(xù)深入探索背后的機制，弄清楚究竟誰在“發(fā)牌”。
學界認為，這一研究有望為進一步理解細胞增殖、分化，并可能為癌癥靶向治療提供潛在的實驗依據(jù)，同時為“非隨機分配”在其他相關(guān)領(lǐng)域的研究打開新的窗口。
相關(guān)論文于4月29日發(fā)表于Molecular Cell雜志，浙江大學醫(yī)學院/附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科應(yīng)頌敏教授、沈華浩教授和丹麥哥本哈根大學Ian Hickson教授為論文共同通訊作者，博士生邢美春和張鳳嬌為共同第一作者。
本期進展推薦者：李曉明（醫(yī)學院教授，浙江大學學術(shù)委員會委員）
論文鏈接:
https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(20)30231-8
