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截至5月22日，新冠病毒在全球范圍內已經造成了超過500萬例新冠肺炎患者，30余萬人死亡。面對這場來勢兇猛的新冠肺炎疫情，疫苗研發(fā)的進度成了全世界高度關注的話題之一。最近，中國軍事科學院軍事醫(yī)學研究院研究員陳薇率領其科研團隊與康希諾生物在3月獲批臨床研究注冊審評后，開始了新冠肺炎候選疫苗的合作研究。2020年5月22日，陳薇團隊在《柳葉刀》（The Lancet）雜志上發(fā)表的新冠疫苗一期臨床試驗數(shù)據(jù)[1]，初步證實了腺病毒載體Ad5新冠候選疫苗的安全性，并產生了一定的免疫反應，但受試者中有一半可能已經存在對腺病毒的抗體，這提示疫苗針對新冠病毒SARS-CoV-2產生的特異性抗體和T細胞免疫反應可能會有所減弱。復旦大學病毒學家姜世勃向《知識分子》表示，“陳薇院士的科研團隊在四個月內完成了新冠疫苗的設計、實驗室制備、動物免疫及抗血清檢測、在新冠肺炎動物模型中的有效性評估、疫苗的cGMP制備、動物的GLP安全性評估、和I期臨床試驗，這絕對是一項新的世界紀錄”。“從 I期臨床試驗的結果來看，其安全性是可以接受的，因為在四周內沒有出現(xiàn)嚴重不良反應的報告。單劑量Ad5-nCoV疫苗的注射，可在兩周內產生中和抗體和T細胞免疫反應，效果還是不錯的。當然，這個水平的特異性免疫反應能否保護受試者免受新冠病毒的感染，尚需要等待III期臨床試驗的結果”。姜世勃繼續(xù)補充道。“該結果代表一個重要的里程碑。試驗表明，單劑量腺病毒載體Ad5新冠候苗能在14天內誘導產生病毒特異性的抗體和T細胞，使其成為進一步研究的潛在候選疫苗。不過，我們應該謹慎解釋這些結果。開發(fā)新冠疫苗的挑戰(zhàn)是前所未有的，該疫苗激發(fā)免疫反應的能力不代表能保護人類免受病毒侵害。這一結果顯示出疫苗開發(fā)的前景，但我們離疫苗普及還有很長的路要走。” 陳薇說。在該臨床試驗中，108名志愿者（51%男性， 49%女性，平均年齡36.3歲）通過篩選并且分組接受了低劑量（36人）， 中劑量（36人）和高劑量（36人）的疫苗注射。研究顯示，健康成年人在接種疫苗后28天后，人體對于新冠病毒的體液免疫反應達到峰值，快速特異性T細胞從接種疫苗后14天開始有變化。該文章的新冠候選疫苗延續(xù)了之前陳薇團隊對于埃博拉病毒疫苗的研發(fā)原理，采用了相同的對人體無害的腺病毒載體（Ad5）攜帶新冠病毒基因。在進入人體產生S抗原后，便能刺激人體免疫系統(tǒng)產生抗體，將新冠病毒 “拒之門外”。該臨床試驗于武漢特勤療養(yǎng)中心進行，采用劑量遞增，開放標簽，非隨機的試驗方式。志愿者一共分為三組，分別是低劑量組，中劑量組和高劑量組。每組有36名志愿者。疫苗接種后的主要測量指標為接種七天后內的 “0-7天不良反應”，次要指標為0-28天內的不良反應，以及通過采血測量新冠病毒的抗體和特異性T細胞的反應。
初步數(shù)據(jù)顯示輕微至中度的不良反應以及免疫反應
接受腺病毒Ad5載體候選疫苗注射后，低劑量組里的30人，中劑量組里的30 人，以及高劑量組的27人在 0-7天內匯報了至少一種不良反應。研究顯示，注射部位最常見的不良反應是疼痛感（54%，58／108人）。系統(tǒng)性最常見不良反應為發(fā)燒（44%，50／108人），疲累（44%，47／108人），頭痛（39%，42／108人）和肌肉疼痛（17%，18／108人）。所有劑量組多數(shù)不良反應為輕度至中等。論文指出，其中一名高劑量組志愿者在注射后出現(xiàn)嚴重發(fā)燒和其他不良反應，不過所有不良反應全在出現(xiàn)后48小時內減緩并消失。候選疫苗注射后的28天內無人出現(xiàn)嚴重不良事故。研究顯示，在接種疫苗后的兩周內，疫苗的所有劑量組都觸發(fā)了一定程度的免疫反應和T細胞的活躍反應。多數(shù)志愿者的免疫反應在接種疫苗后28天達到峰值，產生了四倍以上的病毒特異性抗體和T細胞回應 。不過，在該研究中，44%-56%的志愿受試者存在針對腺病毒Ad5的免疫反應。這可能是由于受試者之前曾經感染過腺病毒（普通感冒通常由感染腺病毒引發(fā)）。研究者指出，這種預存的抗體免疫反應能夠減緩該疫苗誘導新冠病毒抗體和T細胞的反應，降低反應峰值，并對免疫反應的持久性產生負面影響。這一結果，也驗證了此前很多專家對于腺病毒載體Ad5預存抗體問題的擔憂。“人體內針對腺病毒Ad5的預存抗體會對以Ad5載體的疫苗的免疫反應產生不良影響，這篇文章的數(shù)據(jù)也顯示，具有預存抗體的受試者體內產生的中和抗體滴度顯著偏低。”疫苗學研究者、杜克大學助理研究員李大鵬告訴《知識分子》。“因此目前不能過度樂觀。例如多年前被寄予厚望的Merck公司的MRKAd5 HIV-1疫苗[2]，預存抗體就是其三期臨床試驗失敗的重要原因之一。”也有業(yè)內人士表示，對于此前體內存在的腺病毒抗體，新冠疫苗產生的特異性抗體和T細胞免疫反應會有所減弱，需要高劑量的疫苗才有較好的效果。
不能樂觀太早，抗體反應不代表可預防感染
作者就初步數(shù)據(jù)表示，目前為止多個新冠候選疫苗正在快速的研發(fā)過程中，包括滅活疫苗，基因工程重組亞單位疫苗，腺病毒載體疫苗，減病毒流感病毒載體疫苗和核酸疫苗等。所有候選疫苗類別都各有利弊，現(xiàn)在預測哪種疫苗最后會獲得成功還為時過早。這篇文章的數(shù)據(jù)提示腺病毒載體Ad5新冠候選疫苗有潛力并值得近一步的調查與研究。然而，作者在文章里進一步提到：這次臨床試驗的主要局限在于其樣本量小，持續(xù)時間相對較短，以及缺乏隨機對照組。該疫苗是全中國第一個進入人體臨床試驗一期的候選疫苗，所以現(xiàn)在主要目的不是測量疫苗的效率和作用，而是確保其安全性和耐受性。同時，只有16%的試驗志愿者年齡超過50歲，所以無法確保該候選疫苗在老年人群中會有同樣的結果。在隨后的試驗中，他們會在接下來的6個月內進一步對這批志愿者進行跟隨調查，提取更多的免疫數(shù)據(jù)。同時，陳薇在早前也透露：該候選疫苗的二期臨床試驗正在進行中，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，受試者還包括60歲以上的參與者，不過這次試驗沒有高劑量組，只有低劑量和中劑量組。目前，508個志愿者已經注射完畢，現(xiàn)在處于觀察期。如果一切順利將在今年五月底揭盲。
與時間賽跑的新冠疫苗
世衛(wèi)組織在5月15日公布的候選疫苗名單中顯示，目前全球至少有118種新冠候選疫苗正在研發(fā)當中。至今，獲批臨床試驗的疫苗有8種，中國占4種。此前，美國 Moderna 公司積極公開聲明，在接受該公司研發(fā)的新冠候選疫苗注射后，45名志愿者中已檢測的8人全部產生抗體，接種后的不良反應也在可接受范圍內。然而，這個報道也遭到了多名疫苗專家的質疑：沒有數(shù)據(jù)單憑一紙聲明，無法正確判斷該疫苗是好是壞。另外，之前備受矚目的牛津候選疫苗發(fā)表文章表示：6只獼猴在注射疫苗后，雖然產生了抗體，但在接觸新冠病毒后，依然感染病毒病出現(xiàn)相關癥狀。但其中，有3只猴子盡管出現(xiàn)了呼吸急促的癥狀，肺部卻沒有嚴重損害。對此，專家表示該疫苗可能會有部分的保護作用。由此，牛津疫苗的人體臨床試驗并沒有被叫停。對于未來極有可能會卷土重來的疫情，全世界各地多個國家都已展開新冠疫苗臨床試驗，但到有可用的疫苗還有待時日。
參考文獻
1. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomized, first-in-human trial. The Lancet. Published Online May 22, 2020 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31208-3
2. The failed HIV Merck vaccine study: a step back or a launching point for future vaccine development? J Exp Med. 2008 Jan 21; 205(1): 7–12.
