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不睡覺為何會(huì)死掉？睡眠、死亡與腸道之間的神秘聯(lián)系

2020/06/19
導(dǎo)讀
長(zhǎng)期睡眠不足，你是這樣嗎？

來源：文獻(xiàn)[2]


撰文 | 劉瑩瑩

責(zé)編 | 楊   梟


●        　●        　●

 
長(zhǎng)期以來，科學(xué)家們一直在研究睡眠。睡眠似乎是生命的基礎(chǔ)，但在許多方面仍是一個(gè)神秘的現(xiàn)象。早在1989年，美國(guó)芝加哥研究人員對(duì)大鼠進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，完全缺乏睡眠會(huì)導(dǎo)致死亡 [1]。然而，盡管經(jīng)過了幾十年的研究，有關(guān)睡眠剝奪的核心問題仍然沒有解決，為什么動(dòng)物不睡覺就會(huì)死呢？
 

2020年6月4日，美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家們?cè)?Cell 雜志上發(fā)表了一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)不睡覺會(huì)使果蠅腸道內(nèi)活性氧累積，導(dǎo)致果蠅死亡，而中和這些活性氧后，果蠅就算不睡覺也能存活。

這項(xiàng)新的研究結(jié)果顛覆了人們的固有認(rèn)知。關(guān)于不睡覺就會(huì)導(dǎo)致死亡，人們的研究主要集中在大腦上，之前更多的研究認(rèn)為睡眠不足更多的是影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能。這項(xiàng)研究卻發(fā)現(xiàn)睡覺不足會(huì)通過腸道中活性氧的累積來導(dǎo)致死亡，而且這種死亡可以通過中和活性氧得到避免。

 


1


不睡覺的果蠅腸道內(nèi)ROS累積


研究者選擇果蠅作為研究睡眠的模式動(dòng)物，因?yàn)楣壓筒溉閯?dòng)物的睡眠特點(diǎn)類似。

首先，研究人員獲得了經(jīng)過基因改造的果蠅，使神經(jīng)元表達(dá)溫敏蛋白。將果蠅置于29°C 的環(huán)境中，蛋白被激活，果蠅不能睡覺。置于21°C 環(huán)境下的果蠅，蛋白不啟動(dòng)活性，故能正常睡覺，作為對(duì)照組。研究人員發(fā)現(xiàn)，果蠅不睡覺10天左右死亡率會(huì)上升，并且在20天內(nèi)全部死亡。
 
那么，果蠅死亡之前，身體內(nèi)發(fā)生了什么致命的變化嗎？由于不睡覺的果蠅是在第10天死亡率增加的，所以在這前幾天的時(shí)間，研究者對(duì)不睡覺的果蠅進(jìn)行了解剖，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組的果蠅相比，它們的組織都沒有受到傷害，但有一處非常明顯的例外，腸道里充滿了活性氧（reactive oxygen species，ROS），且不睡覺持續(xù)的時(shí)間越長(zhǎng)，ROS累積得就越多。
 

果蠅不睡覺第10天，果蠅腸道ROS水平累積達(dá)到高峰。來源：文獻(xiàn)[2]


活性氧是帶有一個(gè)多余電子的氧原子的分子。生物體在正常的呼吸、代謝和免疫防御過程中可以產(chǎn)生活性氧，但如果活性氧沒有被抗氧化酶清除，它們就會(huì)變得極其危險(xiǎn)，因?yàn)?span style="font-size: 16px;letter-spacing: 1px;">活性氧攜帶的不平衡的氧會(huì)剝離DNA、蛋白質(zhì)和脂類中的電子，造成氧化損傷，如活性氧可能會(huì)使DNA發(fā)生斷裂、突變以及對(duì)熱穩(wěn)定性改變等，從而嚴(yán)重影響了遺傳信息的正常轉(zhuǎn)錄、翻譯過程；還會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)肽鏈斷裂；此外，對(duì)生物膜的損傷，使膜的完整性被破壞、影響膜的功能與抗原特異性，導(dǎo)致廣泛性損傷和病變。所以，活性氧過度的累積對(duì)細(xì)胞是致命的損傷。

發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象后，研究者采用令一種更傳統(tǒng)的方法讓野生型的果蠅不睡覺：每?jī)擅霌u動(dòng)裝有果蠅的試管，然后檢查活性氧的水平是否與睡眠缺失的程度相關(guān)。與上述相似，持續(xù)不睡覺的果蠅腸道中，活性氧逐漸累積。
 
之后，研究者又選擇小鼠作為第二種睡眠的模式動(dòng)物，驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)是否能推廣到哺乳動(dòng)物身上。他們將小鼠關(guān)在一個(gè)裝有旋轉(zhuǎn)桿的籠子里，旋轉(zhuǎn)桿可以輕輕地推動(dòng)小鼠移動(dòng)，讓它們連續(xù)5天不睡覺。不睡覺的小鼠在小腸和大腸內(nèi)的活性氧水平升高，但在其他器官中沒有，這一發(fā)現(xiàn)與在果蠅上的觀察結(jié)果驚人地一致。
 

不睡覺的小鼠在小腸和大腸內(nèi)的ROS水平升高。來源：文獻(xiàn)[2]



2


ROS累積導(dǎo)致細(xì)胞損傷和果蠅死亡


接下來就有一個(gè)疑問，活性氧和死亡的因果關(guān)系是怎樣的呢？到底是積聚的活性氧導(dǎo)致果蠅的死亡？還是死亡導(dǎo)致了活性氧的累積？
 
研究者發(fā)現(xiàn)，果蠅不睡覺一周后，其腸道活性氧激增，在不睡覺第10天時(shí)，腸道里的活性氧水平達(dá)到高峰，這是細(xì)胞處于危機(jī)狀態(tài)的信號(hào)。另外，研究者還發(fā)現(xiàn)其他氧化應(yīng)激標(biāo)志物，如DNA 損傷、應(yīng)激顆粒、溶酶體以及細(xì)胞凋亡和壞死，在不睡覺的10 天后才會(huì)升高。神奇的是，在果蠅不睡覺的前10天之內(nèi)，如果讓果蠅正常睡覺，果蠅能正?；钕聛?，且果蠅腸道活性氧水平會(huì)逐漸降低到正常水平。因此，研究者指出，這說明睡眠不足引起的腸道活性氧的增加導(dǎo)致了果蠅的死亡，不過并沒有給出究竟多少量的活性氧會(huì)導(dǎo)致死亡。
 
ROS累積先于其他氧化應(yīng)激標(biāo)志物出現(xiàn)。來源：文獻(xiàn)[2]



3


中和腸道ROS可拯救果蠅


既然不睡覺使腸道活性氧增加導(dǎo)致死亡，那么如果中和這些活性氧能否拯救果蠅呢？

為了解決以上問題，研究者找到了對(duì)果蠅有效的抗氧化劑，包括褪黑素、硫辛酸或 NAD（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸），并喂給果蠅，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不睡覺的果蠅竟然能活到正常的壽命。
 

抗氧化劑治療降低腸道ROS水平。來源：文獻(xiàn)[2]


由于抗氧化劑是通過食物攝入，不能完全排除對(duì)其他器官產(chǎn)生影響，從而起到保護(hù)作用。為了直接測(cè)試腸道的作用，研究者通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)特異性提高了腸道內(nèi)的抗氧化酶的表達(dá)水平，就能特異性清除腸道活性氧，排除一切其他因素后，也得到了同樣的結(jié)果。值得注意的是，當(dāng)他們提高神經(jīng)系統(tǒng)的抗氧化酶水平時(shí)，并不會(huì)出現(xiàn)這種情況。
 
這一發(fā)現(xiàn)表明，在某些情況下，動(dòng)物確實(shí)可以不睡覺生存。該研究的通訊作者 Dragana Rogulja 在接受 Quanta 雜志采訪時(shí)激動(dòng)地表示，“我無法想象在科學(xué)中會(huì)有這么多的樂趣，我們?nèi)?，還有整個(gè)實(shí)驗(yàn)室，會(huì)在早上聚在一起觀察，一旦我們開始給它們服用這些抗氧化劑，它們就會(huì)活著。它們不僅活著，而且看起來很好 [3]?！?/span>
 

來源：文獻(xiàn)[2]


Rogulja 認(rèn)為，他們的發(fā)現(xiàn)揭示了睡眠對(duì)身體的氧化調(diào)節(jié)是至關(guān)重要的，尤其是在腸道內(nèi)，而這很可能會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生廣泛的影響。另外，該發(fā)現(xiàn)與之前一系列氧化與睡眠不足有關(guān)的研究報(bào)告相吻合。
 
“這些結(jié)果非常令人興奮，首次提出預(yù)防嚴(yán)重的抗氧化失衡可以替代果蠅的睡眠。我相信這將對(duì)理解睡眠功能和睡眠限制的病理生理學(xué)方面帶來一系列新的突破?！?美國(guó)威斯康星醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)教授 Carol Everson 在接受《知識(shí)分子》采訪時(shí)評(píng)論說，這位科學(xué)家在2014年發(fā)現(xiàn)了睡眠不足和細(xì)胞損傷之間的聯(lián)系 [4]。
 
美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院教授 Jini Naidoo 博士認(rèn)為，這篇論文清楚地表明睡眠和大腦外存在聯(lián)系。Naidoo 告訴《知識(shí)分子》， “事實(shí)上，我們之前的研究已經(jīng)表明，即使是急性睡眠缺失也會(huì)導(dǎo)致胰腺細(xì)胞應(yīng)激，尤其是在經(jīng)歷更多細(xì)胞和氧化應(yīng)激的老年動(dòng)物中 [5]。大腦沒有受到影響，這一事實(shí)表明大腦可能已經(jīng)進(jìn)化出比外圍更適應(yīng)氧化應(yīng)激的機(jī)制。”
 
她同時(shí)評(píng)論說，從抗氧化治療可以拯救瀕臨死亡的果蠅來看，腸道及其周圍組織對(duì)機(jī)體整體健康的重要性是顯而易見的。
 
然而，目前還有很多問題沒有解決，沒有人知道活性氧從哪里來？為什么它們?cè)谀c道累積？活性氧通過什么過程代謝？或怎樣的代謝途徑能夠產(chǎn)生它們?睡眠不足是否會(huì)導(dǎo)致活性氧過度產(chǎn)生?或者它干擾了正常情況下清除它們的過程?為什么活性氧會(huì)與睡眠有關(guān)呢?
 
即使這樣，這項(xiàng)研究結(jié)果開創(chuàng)性地將睡眠與腸道內(nèi)活性氧聯(lián)系起來，上述問題有待進(jìn)一步探索。就像 Rogulja 所說：

我們很多人長(zhǎng)期睡眠不足。即使我們知道每天晚上熬夜不好，我們還是熬夜。我們相信我們已經(jīng)確認(rèn)了一個(gè)核心問題，這個(gè)問題一旦解決，不睡覺也能生存，至少果蠅是這樣。


“我們需要了解睡眠剝奪損害身體的生物學(xué)機(jī)理，才能找到預(yù)防（熬夜）損害身體的方法?！?她說。


參考文獻(xiàn)

[1] Everson, Carol A., Marcia A. Gilliland, Clete A. Kushida, June J. Pilcher, Victor S. Fang, Samuel Refetoff, Bernard M. Bergmann, and Allan Rechtschaffen. "Sleep deprivation in the rat: IX. Recovery." Sleep 12, no. 1 (1989): 60-67.

[2] Vaccaro et al., Sleep Loss Can Cause Death through Accumulation of Reactive Oxygen Species in the Gut,Cell (2020),https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.049

[3] https://www.quantamagazine.org/why-sleep-deprivation-kills-20200604/

[4] Everson, Carol A., Christopher J. Henchen, Aniko Szabo, and Neil Hogg. "Cell injury and repair resulting from sleep loss and sleep recovery in laboratory rats." Sleep 37, no. 12 (2014): 1929-1940.

[5] Naidoo, Nirinjini, James G. Davis, Jingxu Zhu, Maya Yabumoto, Kristan Singletary, Marishka Brown, Raymond Galante, Beamon Agarwal, and Joseph A. Baur. "Aging and sleep deprivation induce the unfolded protein response in the pancreas: implications for metabolism." Aging cell 13, no. 1 (2014): 131-141.


制版編輯 | 皮皮魚
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