德爾塔陰影下，mRNA疫苗能成為疫情解藥嗎？
Delta變異株的流行再次考驗疫苗的有效性和接種率，mRNA疫苗能解燃眉之急嗎？| 圖源：pixabay.com
新冠病毒全球大流行以來，科學家們都在積極研發(fā)疫苗，數(shù)百上千個疫苗項目主要涉及8條技術(shù)路線，其中以核酸、病毒以及蛋白為基礎(chǔ)的路線最受關(guān)注。
從全球獲批疫苗情況來看，主要包括三類：mRNA疫苗、滅活疫苗和載體疫苗。滅活疫苗和腺病毒載體疫苗均已有產(chǎn)品在國內(nèi)獲批上市，而被普遍認為免疫原性更高的mRNA疫苗目前在歐美等發(fā)達國家廣泛應(yīng)用于接種，但尚未在中國大陸使用。
最近，Delta變異株的流行再次考驗疫苗的有效性和接種率，而國產(chǎn)mRNA疫苗研發(fā)進展以及國外mRNA疫苗何時引進，也成為公眾關(guān)心的議題。
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自7月20日以來，由南京祿口機場開始的新一輪新冠病毒疫情已傳播至少15個省份，確診四百多人。引起此次疫情傳播的Delta變異株（B.1.617.2）導(dǎo)致了今年印度疫情暴發(fā)，并在全球快速傳播，已成為美國、英國、日本等地的主要流行株，造成感染人數(shù)再度攀升，增加了各國政府的疫情防治壓力。[1-4]
疫情告急，疫苗的有效性問題牽動人心，關(guān)于接種第三針加強針以及開展不同種類疫苗、甚至有關(guān)研發(fā)針對Delta變異株的新疫苗也得到熱烈討論。
此前有學者呼吁，國內(nèi)應(yīng)盡快提高疫苗的接種率，并引進有效性更高的mRNA疫苗，與滅活疫苗配合使用，以增強應(yīng)對新冠病毒的效力。
那么，國產(chǎn)mRNA疫苗研究進展如何？mRNA疫苗作為滅活疫苗的第三針加強針是否可行？國人何時能用上mRNA疫苗？《知識分子》綜合資料并對國內(nèi)mRNA疫苗企業(yè)的負責人進行了訪談。
突破感染案例頻發(fā)，mRNA疫苗能有效對抗變異株嗎？
原理上，mRNA疫苗在生產(chǎn)上的優(yōu)勢意味著它能更快應(yīng)對變異株。
mRNA疫苗的原理，是以新冠病毒主要引起免疫反應(yīng)的S蛋白全長序列或S蛋白上受體結(jié)合區(qū)（RBD）序列為模版，合成一段mRNA序列，隨后用一種特殊的脂質(zhì)膜包裹，通過注射方式使mRNA進入人體上臂的肌肉細胞，在細胞質(zhì)內(nèi)生成蛋白，引起免疫反應(yīng)。[5]
參與mRNA疫苗研發(fā)的華人科學家王年爽在接受《知識分子》采訪時曾表示，mRNA制備簡單，只要替換引發(fā)人體免疫反應(yīng)的序列，就能比較快速應(yīng)對一般常見的病毒S蛋白上的突變。目前的主要突變株，包括Delta，都是在S蛋白上發(fā)生了堿基對的替換。
以目前的技術(shù)，出現(xiàn)疫苗突變株后，替換mRNA序列的速度較快。美國非盈利組織帕斯適宜衛(wèi)生科技組織（PATH）疫苗創(chuàng)新和獲取中心 Simone Blayer博士稱 [6]，即使使用現(xiàn)代發(fā)酵設(shè)備，達到足夠的生物量以開始制造病毒性疫苗也需要大約四到六周的時間，每個生長和生產(chǎn)周期則可能需要一周時間，而 “合成mRNA疫苗只需幾分鐘”。
具體到mRNA疫苗生產(chǎn)上，“基本上4~6周就出一個新的疫苗，” 研發(fā)mRNA疫苗的斯微生物首席運營官張繼國告訴《知識分子》。
但真實世界中，根據(jù)新毒株生產(chǎn)的新疫苗投入使用，仍需試驗和審批時間。美國輝瑞和德國BioNTech雖然宣布已經(jīng)根據(jù)Delta毒株研發(fā)了新疫苗，且將在今年8月進入臨床試驗，但其真正投入使用的時間仍然未知 [7]。
目前，市面上已經(jīng)接種的mRNA疫苗，大多仍是根據(jù)早期毒株序列制造的。多項研究顯示，mRNA疫苗針對變異株的保護率未有大幅降低。
2021年3月，輝瑞/BioNtech的mRNA疫苗在英格蘭的研究數(shù)據(jù)顯示，兩針后疫苗對Delta變異株出現(xiàn)感染癥狀的保護率約為88%。6月，蘇格蘭公共衛(wèi)生部門等發(fā)布的研究顯示輝瑞/BioNTech的疫苗針對Delta變異株的保護率約為79%。7月初，加拿大研究則顯示對Delta保護率為87%，與Alpha及其他變異株的保護率相當。[8-10]
頗令人擔憂的數(shù)據(jù)來自以色列。5月以色列政府數(shù)據(jù)顯示，輝瑞/BioNTech防感染的保護率僅為64%；7月以色列的最新數(shù)據(jù)顯示，輝瑞/BioNTech的疫苗防感染的保護率降至39%。這也意味著mRNA疫苗有可能無法有效阻止病毒擴散。[11-12]
不過，以色列尚未公布這些結(jié)果背后的詳細數(shù)據(jù)。當?shù)匾恍＜艺J為，目前的統(tǒng)計結(jié)果可能因為種種原因并不準確，包括感染人數(shù)仍然過少、未接種人群感染率不準等 [13]。
此外，另一個曾被寄望供應(yīng)發(fā)展中國家的mRNA疫苗，對變異株的保護率也不容樂觀。6月，德國疫苗公司CureVac公布數(shù)據(jù)，其新冠mRNA疫苗三期臨床試驗保護率僅為47%。CureVac聲稱，保護率低是因為其三期臨床面對的毒株是多種變異株 [14]。
雖然總體保護率不低，mRNA疫苗突破案例，即接種過疫苗后仍然感染的病例，仍頻頻發(fā)生。7月上旬，美國馬薩諸塞州一個小鎮(zhèn)，在舉行大型活動后新增了469個新冠感染病例，美國疾控中心（CDC）研究感染者的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，其中74%的人接種過輝瑞、Moderna或強生的疫苗 [15]。
Delta變異株的高傳播力，迫使美國CDC重新建議民眾戴上口罩。不過，美國CDC也稱，疫苗突破案例是 “預(yù)料之中的”——即使打了疫苗，仍有一小部分人可能感染、入院甚至死亡 [16-17]。
國產(chǎn)mRNA疫苗研發(fā)正在跟進變異株
《知識分子》了解到，中國本土研發(fā)的mRNA疫苗，仍以針對早期毒株為主，但也正在跟進變異株的疫苗研究。
正在研發(fā)mRNA疫苗的公司斯微生物首席運營官張繼國告訴《知識分子》，目前斯微生物研制的mRNA疫苗有兩種，一種以中國疾控中心高福團隊最早發(fā)布的病毒序列為基礎(chǔ)，一種以南非變異株的序列為基礎(chǔ)。即將開始的國內(nèi)二期臨床試驗中，兩種疫苗都會納入。而海外即將展開的臨床試驗將針對新冠病毒的變異株為主。
不過，關(guān)于國內(nèi)mRNA疫苗有效性的數(shù)據(jù)仍是空缺。截至8月5日，中國本土的mRNA疫苗公司僅有艾博生物一家進入三期臨床試驗，尚未公布三期試驗結(jié)果。
艾博生物CEO英博在今年4月接受《知識分子》采訪時稱，其mRNA疫苗ARCoV一期臨床試驗 “結(jié)果很不錯，跟國外的（mRNA疫苗）基本上是可比的”，二期結(jié)果 “還不便透露”；三期臨床將展開國際多中心研究，以南美洲國家為主。
ARCoV是基于早期毒株的疫苗。2020年9月，艾博生物在《細胞（Cell）》雜志上發(fā)表動物實驗結(jié)果，顯示ARCoV在小鼠和食蟹猴模型中能產(chǎn)生高滴度的抗體并防止新冠病毒感染 [18]。英博在今年6月對《第一財經(jīng)》表示 [19]，今年會推動針對貝塔、德爾塔這兩個變異株的mRNA疫苗進入臨床，“目前在進行臨床前研究?！?/span>
不過，該疫苗人體臨床試驗的具體結(jié)果尚未公布，也沒有相關(guān)的論文發(fā)表。
mRNA疫苗作為加強針和混打，效果如何？
Delta突變株的高傳播力和突破性感染，使得國外一些政府開始認真考慮給完成兩針疫苗接種的人群補打加強針。
在美國，輝瑞和Moderna認為前兩針疫苗的效用會隨時間減弱，正在推動批準加強針。但7月初，美國CDC和美國藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)表聯(lián)合聲明，認為目前還未看到加強針的必要性。不過，在德爾塔疫情影響下，一些民眾已經(jīng)開始自發(fā)接種第三針，而美國CDC也表示正在追蹤數(shù)據(jù)。[20-22]
國內(nèi)南京疫情暴發(fā)以后，關(guān)于接種第三針的討論也逐漸多了起來。人們希望知道，2020年底國家藥監(jiān)局批準第一個國產(chǎn)滅活新冠疫苗，距今已半年有余，最早一批疫苗接種者是否需要接種加強針？
江蘇省疾病預(yù)防控制中心疫苗評價所聯(lián)合復(fù)旦大學公共衛(wèi)生學院、科興生物等多家機構(gòu)，研究了接種兩針科興疫苗后28天至8個月，再接種第三針的效果。結(jié)果顯示，接種第三劑后中和抗體滴度顯著提高，第三劑28天中和抗體滴度比第二劑28天中和抗體滴度增加了3-5倍，且第三劑與第二劑間隔時間越長，增長倍數(shù)越高。相關(guān)論文7月25日發(fā)表于預(yù)印本平臺Medrxiv，尚未經(jīng)同行評議。[23]
不同技術(shù)路線的疫苗混打試驗也在進行中。
7月初，江蘇疾控中心副主任朱鳳才在一場行業(yè)會議上中透露，疫苗的 “序貫” 試驗已在進行。與兩個不同生產(chǎn)商的滅活疫苗的 “混打” 不同，“序貫” 指的是按順序接種不同技術(shù)路線的疫苗。他解釋說，之所以進行這樣的試驗，是因為全球來看，新冠疫苗中 “安全性好的效果欠佳，效果好的安全性沒有那么（好）”。
朱鳳才透露，目前已完成的試驗顯示，兩針滅活疫苗基礎(chǔ)上序貫一針阿斯利康腺病毒載體疫苗，其免疫反應(yīng)優(yōu)于加強免疫一針滅活疫苗；而一針滅活疫苗基礎(chǔ)上序貫一針載體疫苗，反應(yīng)優(yōu)于兩針滅活疫苗。
5月，斯微生物提交在醫(yī)學研究預(yù)發(fā)表網(wǎng)站MedRxiv上的一篇論文，描述了一對夫婦在接種新冠滅活疫苗7個月后，再次接種斯微的mRNA疫苗的情況，顯示其特異性抗體和記憶B細胞、記憶T細胞均有 “顯著提升”，且沒有顯著不良反應(yīng)。該論文尚未通過同行評議。[24]
mRNA疫苗副作用真的很大嗎？
目前已經(jīng)廣泛使用的兩種mRNA疫苗，以極高的效力著稱，但相比滅活疫苗，觀察到的副作用也更多。
輝瑞/BioNTech和Moderna的三期臨床結(jié)果均顯示，mRNA疫苗呈現(xiàn)輕度到中度的副作用，包括虛弱、頭痛、肌肉酸痛、腹瀉和寒戰(zhàn)等。但發(fā)生嚴重不良反應(yīng)的接種者是少數(shù)，據(jù)《科學》雜志，輝瑞和Moderna疫苗接種后發(fā)高燒的人群比例不到2%。[25-26]
Moderna的一期臨床結(jié)果顯示，副作用與劑量呈現(xiàn)正相關(guān)。一劑250微克的疫苗導(dǎo)致副作用的比例高于100微克，但免疫效果并沒有顯著提升。目前，Moderna采用的是100微克每劑，輝瑞/BioNtech采用的是30微克每劑。[27-29]
據(jù)《自然》雜志報道，德國制藥公司CureVac的mRNA疫苗在一期臨床采用20微劑量接種時，副作用明顯，出現(xiàn)了嚴重頭痛、虛弱、寒戰(zhàn)等；而12微克的劑量接種時盡管副作用在可接受的范圍，但有效性明顯低于另外兩款mRNA疫苗。[30]
據(jù)《知識分子》了解，mRNA疫苗對亞洲人群的副作用是目前在研試驗項目關(guān)注的重點之一。
在上述行業(yè)會議中，朱鳳才表示，mRNA疫苗的免疫原性較好，但國內(nèi)臨床試驗接種后，尤其是第二針之后的不良反應(yīng)較大，“mRNA疫苗雖然好，你打了之后會有感受，副作用比較大，大面積接種過程中，青壯年有心肌炎、過敏?！?/span>
朱鳳才介紹，腺病毒載體疫苗的常見不良反應(yīng)也較大，包括發(fā)熱和疲勞等。相對而言，滅活疫苗和鋁佐劑蛋白疫苗的不良反應(yīng)發(fā)生率最低，但效力相對較弱。
“我做過8個疫苗（的臨床試驗）特別有體會，像mRNA和載體疫苗做臨床的時候，一些患者上午接種，晚上基本四點鐘才會睡覺，發(fā)熱8個小時到14個小時……要及時處理。這一塊非常明顯。第一針有發(fā)熱反應(yīng)的，第二針一定有發(fā)熱反應(yīng)，并且第二針發(fā)熱反應(yīng)明顯高得多，” 朱鳳才說。
對于mRNA疫苗的不良反應(yīng)，英博解釋主要來自其細胞免疫機理。體液免疫產(chǎn)生的中和抗體不持久，而細胞免疫往往持續(xù)至少6-12個月時間。mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗都能激發(fā)體液免疫和細胞免疫，而mRNA疫苗的細胞免疫“非常強”。
張繼國也透露，臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，中國人體質(zhì)上對mRNA疫苗的耐受性與歐美有差異，因而他們的mRNA疫苗一期臨床花費時間相對較長，“國家局對mRNA（疫苗的審評審批）還是比較謹慎，每組都有哨兵的時間，整個戰(zhàn)線都拉得非常長”。
張繼國說，斯微設(shè)置的劑量組從25微克到100微克不等。但在臨床試驗過程中發(fā)現(xiàn)，劑量越大，副作用就越大。“正式（臨床試驗）還沒有完成，我們就把100微克停掉了?！?他說，由于觀察到的副作用較大，最終的劑量可能在50微克以下。
盡管如此，張繼國認為副作用仍然是 “好預(yù)測” 的?！拔矣X得它（mRNA疫苗）的副作用（人體）是就可以承受的，”他以自己接種時的反應(yīng)舉例說明，“當時我是有發(fā)燒的，凌晨燒，白天就好了，我覺得倒沒什么特別的?！?/span>
英博也對《知識分子》表示，國外的mRNA疫苗也有包括惡心、嘔吐、疲勞、乏力、頭痛、發(fā)熱等不良反應(yīng)，但這些反應(yīng)都是 “一次性的，沒有超過兩天的”。
國內(nèi)何時能打上mRNA疫苗？
中國新冠mRNA疫苗啟動時間與國外幾家公司同步甚至更早，但研發(fā)進度相對緩慢。目前僅有一家公司的產(chǎn)品進入三期臨床。除了領(lǐng)跑的艾博生物和斯微生物，麗凡達生物，藍鵲生物等幾家公司也已入局。
艾博生物已在國內(nèi)外分別開展臨床三期試驗。5月30日，艾博生物mRNA疫苗ARCoV的三期臨床在墨西哥啟動，這也是中國第一個進入臨床三期的mRNA疫苗，預(yù)計入組6000人 [31]。7月21日，艾博生物的合作方沃森生物，申請注冊了mRNA疫苗在國內(nèi)的三期臨床試驗，預(yù)計入組2000人，試驗將在廣西的三個疾病預(yù)防控制中心展開 [32]。
英博在接受《知識分子》采訪時表示，艾博生物自2020年1月就開始和軍事科學院下屬的軍事醫(yī)學研究院合作研制疫苗。疫苗樣品在蘇州制備，通過高鐵送往北京開展臨床前的動物實驗。
據(jù)中國臨床試驗注冊中心公開信息，ARCoV的一期臨床試驗在樹蘭（杭州）醫(yī)院和廣西壯族自治區(qū)永?？h疾病預(yù)防控制中心展開，入組168人，測試了低中高三個劑量疫苗的接種效果。此外，一期b臨床試驗同樣在樹蘭醫(yī)院經(jīng)過倫理審批，入組120人，測試了5-25微克（μg）間5個不同劑量疫苗的接種效果。今年1月由合作伙伴云南沃森生物申請注冊的二期臨床試驗，則測試了5、10、15微克的接種效果。[33-35]
進度僅次于艾博生物的是斯微生物。張繼國告訴《知識分子》，斯微生物的mRNA疫苗即將在河南開始二期臨床試驗，并已在老撾拿到了臨床試驗的批件，接下來還計劃在孟加拉國、吉爾吉斯斯坦和斯里蘭卡等國申請臨床批件，“最理想的情況可能是9月底在這些國家拿到批復(fù)。”
斯微生物的一期臨床試驗相對較晚，今年3月25日才正式啟動。張繼國解釋，這是因為他們的技術(shù)路線不同，有關(guān)部門要求臨床前做更多的動物實驗驗證。據(jù)中國臨床試驗注冊中心登記信息，斯微生物一期臨床試驗與樹蘭（杭州）醫(yī)院合作完成 [36]。
張繼國透露，除了由藥企申請的臨床試驗外，目前國內(nèi)也有一些研究機構(gòu)用斯微生物提供的mRNA疫苗發(fā)起臨床研究，這類不以上市為目的的臨床試驗經(jīng)研究單位倫理委員會審批通過即可。發(fā)起的機構(gòu)包括上海東方醫(yī)院和中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所等，參與試驗的接種者達200多人 [37]。
普通民眾什么時候能打上國產(chǎn)mRNA疫苗？張繼國預(yù)計，“年底可能會有大規(guī)模的供應(yīng)。”
除了國產(chǎn)mRNA疫苗的研發(fā)進展，何時引進國外已獲批的mRNA疫苗也是公眾關(guān)注的焦點。
目前，mRNA疫苗公司輝瑞/BioNTech和Moderna的疫苗尚未供應(yīng)中國大陸。復(fù)星醫(yī)藥作為輝瑞mRNA疫苗在大中華區(qū)唯一合作方，已將疫苗引進香港和臺灣地區(qū)。根據(jù)財新7月15日的報道，復(fù)星醫(yī)藥在股東大會上透露，輝瑞/BioNTech疫苗已通過國家藥監(jiān)局的專家審評，進入了行政審批階段 [38]。
國內(nèi)mRNA疫苗產(chǎn)能如何？
無論是自主研發(fā)還是引進，mRNA疫苗的產(chǎn)能，是影響其在疫情防控中發(fā)揮多大作用的重要因素。
復(fù)星醫(yī)藥和BioNTech除了簽訂協(xié)議進口疫苗，還成立了合資公司，以推動本地化生產(chǎn)。據(jù)經(jīng)濟觀察網(wǎng)報道，復(fù)星醫(yī)藥在上海的合作廠房當前年產(chǎn)能為3.5到4.2億劑，同時正在計劃擴充到10億劑 [39-40]。
而斯微生物的張繼國表示，目前從國內(nèi)的原料供應(yīng)來看，即使協(xié)調(diào)所有供應(yīng)商，讓10億人每人都打兩針 “很難”，但可以給重點人群打補充針，“如果明年有幾億針，也能解決很多問題?！?/span>
斯微生物尚未公布產(chǎn)能數(shù)據(jù)。2020年9月，其合作方西藏藥業(yè)曾公告在上海臨港購買房屋土地，進行生產(chǎn)線建設(shè) [41]。
艾博生物的合作方沃森生物，在云南建設(shè)的mRNA新冠病毒疫苗生產(chǎn)車間預(yù)計一期產(chǎn)能為1.2億劑/年。此外，艾博生物在蘇州的首個符合GMP標準的mRNA疫苗生產(chǎn)基地已建成，預(yù)計年產(chǎn)能將達到4000萬人份單劑。[42-43]
制版編輯 | 盧卡斯
