天無(wú)絕人之路：亨廷頓癥藥物研發(fā)獲重大突破 | 前沿
? 英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院亨廷頓癥研究中心主任Sarah Tabrizi教授領(lǐng)導(dǎo)了該項(xiàng)研究，圖片來(lái)自eurohuntington.org
撰文 | 王承志
責(zé)編 | 葉水送
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近日，英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London）公布了一項(xiàng)針對(duì)亨廷頓癥的藥物臨床研究進(jìn)展，結(jié)果令人振奮：在I期臨床實(shí)驗(yàn)中，一種名為IONIS-HTTRx的藥物不但十分安全，且顯著地減少了神經(jīng)系統(tǒng)中致病的毒性蛋白。
英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院亨廷頓癥研究中心主任莎拉?塔布里茲（Sarah Tabrizi）教授領(lǐng)導(dǎo)的研究人員開發(fā)了這種針對(duì)HTT突變基因的ASO藥物——IONIS-HTTRx，她表示，“這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果對(duì)于亨廷頓的病人和家庭來(lái)說(shuō)有開創(chuàng)性的意義。”
亨廷頓癥（Huntington's disease）可能是人類最痛苦的疾病之一。這是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，病發(fā)時(shí)會(huì)無(wú)法控制四肢，就像不由自主“舞蹈”一樣，并伴隨著智力減退，最后患者因吞咽、呼吸困難等原因而死亡。病人描述這種?。?/p>
它就像同時(shí)患上了帕金森病、阿爾茲海默癥和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，可見其痛苦程度。
更讓人絕望的是，至今還沒有任何治療方式能減緩這種疾病的進(jìn)展。一旦被確診，病人將在巨大心理壓力中等待死亡的降臨。
事實(shí)上，科學(xué)家早就比較清楚地了解了亨廷頓癥的發(fā)病機(jī)制。這種病是由4號(hào)染色體上的一個(gè)基因突變?cè)斐傻模@個(gè)基因也就被命名成了Huntingtin（HTT）。突變的基因會(huì)產(chǎn)生與正常狀態(tài)不同的蛋白質(zhì)，而這種不正常的蛋白會(huì)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，最終殺死神經(jīng)細(xì)胞。
這種因基因突變引起的疾病最根本的治療是基因療法。對(duì)于神經(jīng)退行性疾病來(lái)說(shuō)，2016年已有一項(xiàng)較為成功的嘗試。美國(guó)FDA批準(zhǔn)了一種反義寡核苷酸（ASO）治療脊髓性肌萎縮癥的臨床試驗(yàn)。ASO是一種人工合成的短核酸鏈，可以降低細(xì)胞中特定RNA的量，從而降低相應(yīng)的蛋白質(zhì)的量。
近日，該臨床試驗(yàn)獲得了超越預(yù)期的治療效果，也點(diǎn)燃了基因療法治療神經(jīng)退行性疾病的希望?；虔煼ㄡ槍?duì)的靶點(diǎn)是致病基因的DNA或RNA?？茖W(xué)家嘗試了多種方法來(lái)調(diào)節(jié)DNA或RNA：除了前面提到的ASO，還有RNAi、小分子化合物、鋅指蛋白以及近年來(lái)發(fā)展迅速的CRISPR基因編輯技術(shù)。這些技術(shù)各有優(yōu)缺點(diǎn)，其中一些已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)，而以CRISPR為代表的一些新技術(shù)還處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。
? 針對(duì)HTT基因的各種治療方法。圖片來(lái)源Wild et al., 2017
此次試驗(yàn)的ASO藥物，是一種人為合成的寡核苷酸短鏈，長(zhǎng)度為20個(gè)核苷酸。與普通核苷酸鏈不同，該藥物經(jīng)過(guò)了一些分子改造，如其中許多非橋接氧原子被替換為硫。這些改造使得藥物能更好地進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，并更好地將HTT突變基因的RNA降解掉。
研究人員在表達(dá)人HTT突變基因的小鼠模型中測(cè)試了這種藥物，結(jié)果令人鼓舞。通過(guò)顱內(nèi)注射，這種藥物把小鼠腦內(nèi)的HTT毒性蛋白量降低了2/3。小鼠運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的癥狀也得到了改善，年輕小鼠的運(yùn)動(dòng)機(jī)能幾乎可以完全恢復(fù)。
隨后在靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型如恒河猴中的研究顯示，脊髓鞘內(nèi)注射HTTRx可降低大腦皮質(zhì)內(nèi)HTT毒性蛋白的濃度。
2015年9月，IONIS-HTTRx首次被用于臨床實(shí)驗(yàn)。來(lái)自英國(guó)、德國(guó)和加拿大的46位病人參與了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。2017年12月11日，倫敦大學(xué)學(xué)院的官方網(wǎng)站公布了該實(shí)驗(yàn)的最新進(jìn)展：病人對(duì)HTTRx有良好的耐受性，實(shí)驗(yàn)證實(shí)了其良好的安全性，尤其是病人神經(jīng)系統(tǒng)中HTT毒性蛋白的濃度顯著降低了。
Tabrizi教授評(píng)論道，“這是人類第一次使用藥物降低了神經(jīng)系統(tǒng)中有毒的致病蛋白質(zhì)水平，該藥物安全且有良好的耐受性?，F(xiàn)在的關(guān)鍵是迅速采取更大的試驗(yàn)規(guī)模來(lái)檢驗(yàn)藥物是否能減緩疾病的進(jìn)展?！?/span>詳細(xì)的成果將在2018年公開發(fā)表。Tabrizi教授還透露，明年起會(huì)有多個(gè)針對(duì)亨廷頓癥的臨床實(shí)驗(yàn)。
雖然目前公布的結(jié)果令人振奮，但依然有很多問(wèn)題需要進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)解決。特別是對(duì)于神經(jīng)細(xì)胞已嚴(yán)重受損的病人，這種藥物是否能緩解其病情及延長(zhǎng)生存時(shí)間，還無(wú)法確定。
近年來(lái)，迅速發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)給藥技術(shù)也極大地促進(jìn)了這些臨床試驗(yàn)。對(duì)那些無(wú)藥可醫(yī)的亨廷頓癥病人及其家庭來(lái)說(shuō)，這些進(jìn)步無(wú)疑給他們帶來(lái)了新的希望。
參考文獻(xiàn)
1. Wild E J, Tabrizi S J. Therapies targeting DNA and RNA in Huntington's disease[J]. The Lancet Neurology, 2017, 16(10): 837-847.
2. Kordasiewicz HB, Stanek LM, Wancewicz EV, et al. Sustained therapeutic reversal of Huntington’s disease by transient repression of Huntingtin synthesis. Neuron 2012; 74: 1031–44.
3. Leavitt B, Tabrizi S, Kordasiewicz H, et al. Discovery and early clinical development of ISIS-HTTRx, the first HTT-lowering drug to be tested in patients with Huntington’s disease. Neurology 2016; 86 (suppl 16): PL1.002 (abstr).
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