中國(guó)孤兒藥發(fā)展：進(jìn)步和挑戰(zhàn)
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《柳葉刀》近日發(fā)布第九個(gè)中國(guó)主題?？?，主要評(píng)估自2009年以來(lái)的中國(guó)新一輪醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革十年的進(jìn)步。?？l(fā)表張抒揚(yáng)及其團(tuán)隊(duì)的評(píng)論文章，描述了為罕見(jiàn)病患者提供“孤兒藥”的困難與挑戰(zhàn)。目前的醫(yī)療保險(xiǎn)僅覆蓋53種罕見(jiàn)病中的29種（54.7%），而且能夠在中國(guó)獲得的“孤兒藥”十分有限。作者呼吁，應(yīng)為中國(guó)的“孤兒藥”的獲取和使用提供可靠且強(qiáng)有力的財(cái)政和監(jiān)管支持。本?？瘜⒂?0月19-20日在四川成都舉行的第五屆“柳葉刀-中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院健康大會(huì)”（THE LANCET-CAMS Health Conference）上正式發(fā)布。
2019年8月26日，全國(guó)人大常委會(huì)通過(guò)了新修訂的中國(guó)《藥品管理法》，從法律上確立了孤兒藥“綠色通道”機(jī)制，即允許孤兒藥可以基于國(guó)外臨床試驗(yàn)的結(jié)果優(yōu)先快速審批；同時(shí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以從境外市場(chǎng)合法采購(gòu)小批量的急需孤兒藥[1]?！端幤饭芾矸ā返男抻啛o(wú)疑為中國(guó)1600萬(wàn)罕見(jiàn)病患者帶來(lái)了好消息[2]。
中國(guó)罕見(jiàn)病同其他國(guó)家一樣是公共衛(wèi)生問(wèn)題。與常見(jiàn)病相比，罕見(jiàn)病患者面臨更多的社會(huì)歧視和因?yàn)榧膊∷碌慕?jīng)濟(jì)困難[3]。2019年3月，來(lái)自中國(guó)罕見(jiàn)病發(fā)展中心（CORD）5810名注冊(cè)病人的調(diào)查顯示，54.6%的患者有不同程度的殘疾，40%的成人患者單身，且就業(yè)率僅40%，80%的罕見(jiàn)病患者家庭收入用于疾病治療。需要強(qiáng)調(diào)的是他們中80%的家庭年收入低于五萬(wàn)元人民幣[4]，因病致貧是很多罕見(jiàn)病家庭共同面臨的問(wèn)題。
中國(guó)罕見(jiàn)病保障政策有兩個(gè)核心問(wèn)題[5]。首先是如何定義中國(guó)的罕見(jiàn)病。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局會(huì)同其他三個(gè)部門(mén)于2018年5月發(fā)布了中國(guó)第一批罕見(jiàn)病目錄，包括121種罕見(jiàn)病。其次是改進(jìn)孤兒藥在中國(guó)的可及性。國(guó)外孤兒藥在中國(guó)供應(yīng)合法化是目前取得的重要進(jìn)展。
2018年以來(lái)，有37種急需的孤兒藥符合國(guó)家藥監(jiān)局快速簡(jiǎn)化審批條件被批準(zhǔn)上市。北京協(xié)和醫(yī)院在中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟的協(xié)助下通過(guò)綠色通道，首次合法采購(gòu)了用于治療腎上腺皮質(zhì)癌的米托坦。中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟由超過(guò)五十家醫(yī)療機(jī)構(gòu)、大學(xué)、科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)等共同組成，其主要宗旨是協(xié)同社會(huì)多方提高對(duì)罕見(jiàn)病患者藥品的保障能力[6]。盡管罕見(jiàn)病藥品政策和法規(guī)取得了突破性進(jìn)展，新挑戰(zhàn)是醫(yī)療機(jī)構(gòu)出于對(duì)孤兒藥價(jià)格、新藥安全性和有效性的不確定性，而對(duì)于預(yù)購(gòu)這些藥品仍存較大顧慮[4]。
醫(yī)學(xué)專家在推動(dòng)中國(guó)罕見(jiàn)病認(rèn)知和進(jìn)展方面發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，如開(kāi)展全國(guó)范圍的培訓(xùn)，讓更多醫(yī)務(wù)工作者認(rèn)識(shí)罕見(jiàn)病，進(jìn)而改善診療服務(wù)能力。2018年以來(lái)相繼出版的《國(guó)家第一批罕見(jiàn)病目錄釋義》[7]，《罕見(jiàn)病診療指南2019版》[8]，以及年內(nèi)即將出版的首部《罕見(jiàn)病》教材，對(duì)于普及罕見(jiàn)病認(rèn)知和規(guī)范診療能力起到了積極的推進(jìn)作用。
另一項(xiàng)重要舉措是通過(guò)促進(jìn)罕見(jiàn)病研究和新成果轉(zhuǎn)化，來(lái)惠及中國(guó)廣大的罕見(jiàn)病患者。在中國(guó)政府的支持下，中國(guó)國(guó)家罕見(jiàn)病注冊(cè)系統(tǒng)（NRDRS），罕見(jiàn)病臨床列隊(duì)研究，全國(guó)罕見(jiàn)病診療協(xié)作網(wǎng)（NNRD）等重大項(xiàng)目相繼建立。隨著項(xiàng)目之間的互補(bǔ)、協(xié)作，有望未來(lái)建立新的罕見(jiàn)病技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)（計(jì)劃建立109個(gè)），成立并構(gòu)建兩個(gè)國(guó)家罕見(jiàn)病數(shù)據(jù)庫(kù)，即多中心臨床數(shù)據(jù)庫(kù)和生物樣本庫(kù)，項(xiàng)目計(jì)劃納入不少于50種罕見(jiàn)病，超過(guò)五萬(wàn)例注冊(cè)患者，開(kāi)展隊(duì)列研究[9]。
中國(guó)罕見(jiàn)病診療保障工作盡管在上述多個(gè)方面取得明顯進(jìn)展，需要擔(dān)憂的是孤兒藥可及性方面是否有強(qiáng)有力的保障支持系統(tǒng)。目前國(guó)內(nèi)上市的83種孤兒藥（涉及53個(gè)病種）中，醫(yī)保僅涵蓋29種藥物（涉及18個(gè)病種）[4]。三種社會(huì)救助保障模式在這方面做出了積極的探索，包括青島以政府資助為主的保障模式，上海基于慈善救助的模式，以及浙江省政府財(cái)政聯(lián)合醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)藥公司談判議價(jià)的模式等，此外多個(gè)省、市相繼加入探索保障罕見(jiàn)病醫(yī)療服務(wù)的不同方式。
中國(guó)幅員遼闊，人口眾多，區(qū)域間社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平存在差異，對(duì)于建立全國(guó)統(tǒng)一的罕見(jiàn)病保障體系，面臨諸多困難。可借鑒歐洲和日本的成功經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)進(jìn)一步加強(qiáng)醫(yī)療保險(xiǎn)和來(lái)自企業(yè)、社會(huì)慈善組織、孤兒藥和政府的支持協(xié)作，切實(shí)改善罕見(jiàn)病患者及其家庭的社會(huì)經(jīng)濟(jì)福利狀況和醫(yī)療服務(wù)[10,11]。
全球的孤兒藥市場(chǎng)也面臨挑戰(zhàn)，圍繞孤兒藥定價(jià)依據(jù)，評(píng)價(jià)新藥價(jià)值、安全性和有效性的標(biāo)準(zhǔn)均存在較大爭(zhēng)議[12]。這些挑戰(zhàn)還包括兒童被排除在孤兒藥適應(yīng)癥之外，而事實(shí)上很多罕見(jiàn)病是從幼年起病[13]；缺乏對(duì)照組，和基于終點(diǎn)事件臨床結(jié)果的孤兒藥臨床試驗(yàn)，如何將適用患者從罕見(jiàn)病擴(kuò)展到非孤兒藥患者[14]。
Joppi及其同事強(qiáng)調(diào)2004年歐洲藥品管理局批準(zhǔn)上市的六個(gè)孤兒藥，上市后10年的臨床研究，“對(duì)于改善2004年審批這些孤兒藥產(chǎn)品時(shí)存在的認(rèn)識(shí)缺陷，并不令人滿意”，或未能起到“彌補(bǔ)”當(dāng)年快速審批孤兒藥時(shí)存在的（有效性和安全性方面）“證據(jù)不足的缺口” [15]。由于歐洲藥品管理局并未強(qiáng)制要求這些藥物生產(chǎn)企業(yè)完成上市后研究，因?yàn)樯鲜惺旰笃浒踩院陀行詳?shù)據(jù)依然不足，五種藥物（除Porfimer在2012年退市外）仍在使用[15]。
綜上所述，2019年中國(guó)新頒布的《藥品管理法》為保障罕見(jiàn)病患者藥物可及性提供了急需的法律支持。但中國(guó)在應(yīng)對(duì)罕見(jiàn)病方面仍然面臨其他國(guó)家相似的挑戰(zhàn)，包括新治療方法的創(chuàng)新，解決罕見(jiàn)病患者和家庭因病而帶來(lái)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)影響，保障其接受高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)，認(rèn)識(shí)到罕見(jiàn)病是重大公共衛(wèi)生問(wèn)題等。隨著中國(guó)經(jīng)濟(jì)的增長(zhǎng)和堅(jiān)持以患者為中心的理念，不斷推動(dòng)新藥的創(chuàng)新與研發(fā)，也必將在在全球應(yīng)對(duì)罕見(jiàn)病孤兒藥方面做出中國(guó)的貢獻(xiàn)。
作者信息：
張抒揚(yáng)，陳麗萌，張宗久，趙玉沛*
北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科（張抒揚(yáng)，陳麗萌）外科（趙玉沛）, 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局（張宗久）
*zhao8028@263.com
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注：本文轉(zhuǎn)載自柳葉刀TheLancet。
