陳功團(tuán)隊(duì)利用基因療法首次實(shí)現(xiàn)靈長類大腦原位神經(jīng)再生
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2019年11月1日，陳功團(tuán)隊(duì)在BioRxiv上預(yù)發(fā)表論文《In Vivo Neuroregeneration to Treat Ischemic Stroke in Adult Non-Human Primate Brains through NeuroD1 AAV-based Gene Therapy》。團(tuán)隊(duì)成員將一種嶄新的NeuroD1基因療法應(yīng)用于非人靈長類獼猴腦中風(fēng)模型，將腦內(nèi)膠質(zhì)細(xì)胞原位直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，從而修復(fù)受損的腦組織。
在世界范圍內(nèi)，中風(fēng)是導(dǎo)致嚴(yán)重的長期殘疾和死亡的主要原因之一。人口老齡化將導(dǎo)致未來腦中風(fēng)患者的數(shù)量持續(xù)增加，這對于家庭和社會(huì)來說都是沉重的負(fù)擔(dān)。目前中風(fēng)治療主要是針對血流恢復(fù)和神經(jīng)保護(hù)，然而這些治療方法窗口期很短且效果有限。腦中風(fēng)會(huì)引起大量神經(jīng)細(xì)胞死亡，導(dǎo)致腦功能受損，中風(fēng)幸存者很可能會(huì)留下永久性殘疾。因此，腦卒中后如何實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元的再生是恢復(fù)腦功能的關(guān)鍵。
陳功團(tuán)隊(duì)此前報(bào)道過在成年小鼠腦內(nèi)過表達(dá)單個(gè)神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子NeuroD1可將腦損傷或老年癡呆癥引起的應(yīng)激性膠質(zhì)細(xì)胞原位直接轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元，并又進(jìn)一步利用基因療法在腦缺血的小鼠模型上實(shí)現(xiàn)了腦功能的恢復(fù)。這一系列的研究為大腦修復(fù)提供了一種全新的途徑。然而，小鼠的大腦與人類的大腦在體積、結(jié)構(gòu)和遺傳組成上有很大程度的不同?！霸S多從嚙齒類動(dòng)物模型中獲得的成功結(jié)果都未能在病人身上重現(xiàn)，腦中風(fēng)的臨床試驗(yàn)也大都以失敗告終，其中一個(gè)重要原因就是沒有新生神經(jīng)元來重塑損傷后的腦組織，特別是缺乏在靈長類動(dòng)物上的實(shí)驗(yàn)依據(jù)”，陳功教授解釋了開展這一工作的初衷。
中國科學(xué)院昆明動(dòng)物所的研究人員在陳功教授的帶領(lǐng)下，運(yùn)用恒河猴腦卒中模型，首次在靈長類大腦中實(shí)現(xiàn)了原位膠質(zhì)細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元的創(chuàng)舉。“我們很高興地發(fā)現(xiàn)，在猴腦里表達(dá)單個(gè)神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子NeuroD1，可以將缺血性腦損傷引起的應(yīng)激性星形膠質(zhì)細(xì)胞高效地轉(zhuǎn)化為與鄰近部位相類似的神經(jīng)元，并且轉(zhuǎn)化效率高達(dá)90% ，成功地再現(xiàn)了小鼠腦內(nèi)的高效轉(zhuǎn)化”，本文第一作者葛龍嬌博士生自豪地說。此前，陳功教授團(tuán)隊(duì)業(yè)已證明人源的星型膠質(zhì)細(xì)胞在培養(yǎng)狀態(tài)下也能被NeuroD1 高效地轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元。因此，陳功團(tuán)隊(duì)已經(jīng)成功地在嚙齒類動(dòng)物，非人靈長類動(dòng)物，以及人源膠質(zhì)細(xì)胞上均實(shí)現(xiàn)了向神經(jīng)元的直接轉(zhuǎn)化，為進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)墊定了基礎(chǔ)。
有趣的是，在獼猴腦內(nèi)隨著原位星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元，NeuroD1處理的損傷區(qū)發(fā)生了顯著的神經(jīng)元密度增加—在十只猴子里有七只猴子顯示非常顯著的神經(jīng)元增加，但星形膠質(zhì)細(xì)胞本身并沒有消失，而是變?yōu)楦咏】档男螒B(tài)。更有一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)是，有一類對腦卒中敏感的parvalbumin型神經(jīng)元在NeuroD1處理后受到明顯的保護(hù)；同時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)的應(yīng)激炎癥反應(yīng)明顯降低。“這項(xiàng)研究結(jié)果表明，腦內(nèi)原位神經(jīng)再生技術(shù)不僅在損傷區(qū)再生出新的神經(jīng)元，同時(shí)伴隨了微環(huán)境的改善，從而保護(hù)了受損的神經(jīng)元，這將有望促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)”，陳功教授闡述了這一工作的意義。
近年來，基因療法在經(jīng)過長達(dá)10多年的沉寂后又蓬蓬勃勃的發(fā)展起來。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）申請臨床試驗(yàn)的基因治療藥物多達(dá)數(shù)百種，幾個(gè)先驅(qū)藥物業(yè)已獲批。大部分基因療法都是針對某種特定的遺傳疾病進(jìn)行基因修飾或者過表達(dá)某種缺失的蛋白。但陳功團(tuán)隊(duì)所開發(fā)的基因療法則與眾不同，是通過表達(dá)神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子實(shí)現(xiàn)神經(jīng)元再生，也就是由基因療法介導(dǎo)的細(xì)胞再生療法，有極大的創(chuàng)新性?！斑@一基于非人靈長類大腦修復(fù)的研究大大增強(qiáng)了我們運(yùn)用基因療法治療腦中風(fēng)的信心，也為將來的臨床治療方案積累了有益的經(jīng)驗(yàn)”，陳功教授自信的說道。
中國科學(xué)院昆明動(dòng)物所葛龍嬌和楊馥菡為本文的共同第一作者。陳功研究員，葛龍嬌博士生，胡新天研究員以及王建紅副研究員為本文的共同通訊作者。其他參與人員還有昆明動(dòng)物所的馮潔碩士生，陳南暉博士，以及復(fù)旦大學(xué)的姜民教授。
文章鏈接：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/816066v1
注：本文轉(zhuǎn)載自中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所。
