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2020年2月6日啟動(dòng)至今，研究團(tuán)隊(duì)積極努力推動(dòng)本試驗(yàn)的進(jìn)行，在揭盲前從未對(duì)中國(guó)瑞德西韋臨床試驗(yàn)結(jié)果作任何評(píng)價(jià)。在獲得研究結(jié)果后，第一時(shí)間向上級(jí)相關(guān)主管部門，并通過(guò)專家論證。此外，本著公開透明的原則，向世界衛(wèi)生組織分享了研究結(jié)果。2020年4月29日，研究經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的同行評(píng)議和《柳葉刀》（Lancet）編輯嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶徃搴妥终寰渥玫男薷模樌l(fā)表。相信本研究結(jié)果會(huì)對(duì)正確和全面認(rèn)識(shí)瑞德西韋治療新冠肺炎的療效和安全性具有重要參考價(jià)值。

在這里，研究者梅春林、杜榮輝、王業(yè)明和曹彬向讀者簡(jiǎn)要分享這項(xiàng)研究設(shè)計(jì)、主要研究結(jié)果以及背后的故事。

其實(shí)在研究團(tuán)隊(duì)前一篇洛匹那韋利/托那韋研究發(fā)表時(shí)，就回答過(guò)這個(gè)問(wèn)題：「進(jìn)一步檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋體外對(duì)冠狀病毒抗病毒活性較強(qiáng)，有低等級(jí)證據(jù)治療SARS的臨床證據(jù)，屬于上市藥物，臨床可及性也較高。另外，瑞德西韋是被我們列為最重要評(píng)價(jià)的藥物，因?yàn)樵撍庴w外抗病毒活性最強(qiáng)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證有效，有I/II/III臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。但由于瑞德西韋全球未上市，臨床可及性不足，因此我們把瑞德西韋列為第二需要評(píng)價(jià)的藥物?！?span style="color: rgb(127, 127, 127);">（參見新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志《洛匹那韋/利托那韋治療重癥新型冠狀病毒肺炎研究后記》。點(diǎn)擊可跳轉(zhuǎn)閱讀）

在疫情之初，就設(shè)立了洛匹那韋利托那韋、瑞德西韋和單/多克隆抗體為研究對(duì)象分階段的研究。由于瑞德西韋體外和動(dòng)物模型中的證據(jù)更為充分，為此我們?cè)谶_(dá)到洛匹那韋-利托那韋預(yù)估樣本量時(shí)候停止了第一階段研究，開啟了瑞德西韋為研究藥物的第二階段的探索，并且寄予較高的期待。

2020年1月9日，節(jié)選洛匹那韋利托那韋倫理審查幻燈片

本項(xiàng)研究是全球首項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。所有參與的患者，始終按照國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》最新版給予標(biāo)準(zhǔn)治療；治療組158例患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，增加瑞德西韋治療，其方案要求：瑞德西韋首日負(fù)荷劑量200mg，隨后2-10天每日100mg一次，總療程10天。（具體內(nèi)容參照原文）

主要研究終點(diǎn)為隨機(jī)后28天內(nèi)達(dá)到臨床改善的時(shí)間（TTCI）。臨床改善定義為受試者的6分等級(jí)量表評(píng)分與入院狀態(tài)相比降低2分，或者受試者出院，以先到達(dá)者為準(zhǔn)。6分等級(jí)量表包括：6分：死亡；5分：住院接受ECMO和/或有創(chuàng)機(jī)械通氣；4分：住院接受無(wú)創(chuàng)通氣和/或高流量吸氧治療；3分：住院接受吸氧治療（但不需要高流量或無(wú)創(chuàng)通氣）；2分：住院但不需要吸氧；1分：出院或達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)（定義為臨床恢復(fù)，即體溫正常、呼吸頻率[< 24次/分鐘]以及SpO2[在靜息不吸氧狀態(tài)下>94%]，以及咳嗽減輕，且均持續(xù)至少72小時(shí)）。

在研究啟動(dòng)前和實(shí)施過(guò)程中，多個(gè)部門對(duì)研究團(tuán)隊(duì)提出了切實(shí)保障研究質(zhì)量的要求，研究者嚴(yán)格遵循藥物臨床試驗(yàn)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，為疫情期間規(guī)范的臨床研究作出表率作用。

在此非常感謝武漢10家醫(yī)院的主要研究者，他們是：張定宇，杜榮輝，趙建平，金陽(yáng)，付守芝，高凌，程真順，盧橋發(fā)，胡軼和羅光偉以及他們的團(tuán)隊(duì)。此外，泰格作為CRO負(fù)責(zé)本試驗(yàn)的監(jiān)察工作。由于武漢封城研究中心亟需助手，上海津石醫(yī)藥科技有限公司、普蕊斯（上海）醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司、杭州思默醫(yī)藥科技有限公司、比遜（上海）醫(yī)療科技有限公司提供了SMO協(xié)助。

王辰院士與研究者們商討如何解決臨床試驗(yàn)中碰到的困難

研究中心之一金銀潭醫(yī)院的CRA和CRC與曹彬教授團(tuán)隊(duì)合影

研究過(guò)程中，中國(guó)臨床試驗(yàn)的從業(yè)者給予了極大的支持。豐富臨床研究經(jīng)驗(yàn)的志愿者們克服重重困難，分頭從哈爾濱、海口、杭州、長(zhǎng)沙等多地趕往武漢，他們冒著危險(xiǎn)，不計(jì)報(bào)酬，保證了試驗(yàn)高質(zhì)量順利完成。

武漢市肺科醫(yī)院作為第一批定點(diǎn)醫(yī)院，也是研究中心之一。

我們很榮幸能夠參與到這一項(xiàng)研究中來(lái)，也本著嚴(yán)謹(jǐn)、求實(shí)、客觀、細(xì)致的態(tài)度來(lái)對(duì)待這一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。我們于2020年2月7日開始納入患者，雖然經(jīng)過(guò)充分的準(zhǔn)備、商討，但是實(shí)施過(guò)程中還是遇到了很多困難和挑戰(zhàn)：

1、住院患者發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)，符合入組條件的病例少；

2、標(biāo)本的采集、轉(zhuǎn)運(yùn)流程如何保證標(biāo)本準(zhǔn)確無(wú)誤、轉(zhuǎn)運(yùn)流程簡(jiǎn)潔迅速、生物樣本安全交接；

3、隔離病房，患者接觸過(guò)的物品均不可未經(jīng)消毒帶入辦公區(qū)域，身份證復(fù)印件、簽署的知情同意書如何獲取和保存；

4、未上市的藥物用于新發(fā)傳染病，藥物療效、安全性及疾病本身的特點(diǎn)均不完全明確的情況下，檢驗(yàn)檢查報(bào)告的評(píng)估、不良事件的報(bào)告如何做到盡量客觀準(zhǔn)確；

5、所有病區(qū)醫(yī)護(hù)人員重組、每個(gè)病區(qū)均有援鄂醫(yī)療隊(duì)，臨床診療程序不同以往，病程記錄、護(hù)理記錄單等原始數(shù)據(jù)如何保證詳實(shí)一致；

6、在如此緊張、高強(qiáng)度的臨床工作中，如何保證患者的隨訪按計(jì)劃完成……

研究開始之初，我們便發(fā)現(xiàn)了在疫情期間開展規(guī)范的臨床試驗(yàn)是一件多么不容易的事！于是在院領(lǐng)導(dǎo)和杜榮輝主任的大力支持下，在我們這個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的共同努力下，我們仔細(xì)商討并嚴(yán)格把控試驗(yàn)的每一個(gè)環(huán)節(jié)，使流程更順暢，使時(shí)間安排更合理，我們的入組人數(shù)很快達(dá)到所有中心第二，并且順利的通過(guò)了稽查，得到了項(xiàng)目組的高度肯定。

在這個(gè)過(guò)程中，我們嚴(yán)格按照GCP要求進(jìn)行管理，并采取了一系列措施應(yīng)對(duì)種種困難和挑戰(zhàn)，比如因重癥組要求發(fā)病時(shí)間不超過(guò)12天，輕中癥不超過(guò)8天，符合入組條件的患者少，除了每日「拉網(wǎng)式」篩查全院患者，呼吸與危重癥II病區(qū)的楊澄清副主任更親自打電話至方艙醫(yī)院及社區(qū)隔離點(diǎn)聯(lián)系患者，安排符合入組條件患者入院；院感要求不允許標(biāo)本進(jìn)入半污染區(qū)，杜榮輝主任親自協(xié)調(diào)支助護(hù)士經(jīng)污染通道轉(zhuǎn)運(yùn)標(biāo)本，完善交接流程流程；身份證及簽署的知情同意書在污染區(qū)拍照傳出，原件于緩沖區(qū)專用文件夾保存；研究者在評(píng)估檢驗(yàn)檢查報(bào)告前，跟項(xiàng)目組充分溝通、反復(fù)商榷，避免AE過(guò)報(bào)、漏報(bào)；由于臨床工作繁忙，人員混雜，6分登記評(píng)分和NEWS評(píng)分存在錯(cuò)記、漏記情況，于是我們制定專用表格，每日定點(diǎn)測(cè)量生命體征，錄入表格作為原始數(shù)據(jù)；為了避免隨訪超窗，我們制定研究對(duì)象隨訪計(jì)劃表，由專人負(fù)責(zé)開具試驗(yàn)醫(yī)囑、電話隨訪，CRC協(xié)助落實(shí)各項(xiàng)措施實(shí)施到位；亦有不符合入組條件的重癥患者強(qiáng)烈要求使用試驗(yàn)藥物，我們嚴(yán)把入排標(biāo)準(zhǔn)，保證每一個(gè)數(shù)據(jù)客觀真實(shí)……

這一次臨床試驗(yàn)更讓我們認(rèn)識(shí)到科學(xué)、規(guī)范地進(jìn)行臨床研究的重要性！

在意向治療人群中，瑞德西韋組至臨床改善的時(shí)間短于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（中位時(shí)間瑞德西韋組21.0天[IQR 13.0至28.0天]vs. 安慰劑組23天[IQR 15.0至28.0天]；風(fēng)險(xiǎn)比1.23[ 95% CI 0.87至1.75]）。但是，對(duì)主要終點(diǎn)的亞組分析還是發(fā)現(xiàn)了一些更有希望的結(jié)果：發(fā)病10天內(nèi)入組的患者中，與安慰劑相比，接受瑞德西韋治療的患者達(dá)到臨床改善的時(shí)間在數(shù)值上更快，盡管沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（中位時(shí)間瑞德西韋組18.0天[IQR 12.0至28天]vs. 安慰劑組23天[IQR 15.0至28.0天]；風(fēng)險(xiǎn)比1.52[95% CI 0.95至2.43]）。

意向治療人群中28天內(nèi)至臨床改善時(shí)間按照發(fā)病時(shí)間進(jìn)行亞組分析（Kaplan Meier圖，A圖表示≤ 10發(fā)病時(shí)間，B圖表示> 10發(fā)病時(shí)間）。

A

B

注：（A）在發(fā)病時(shí)間≤ 10 天組，瑞德西韋中位臨床改善時(shí)間為18天vs 安慰劑組23天，臨床改善的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為1.52；95%置信區(qū)間[CI]為0.95至2.43；（B）在發(fā)病時(shí)間>10 天組，瑞德西韋中位臨床改善時(shí)間為23天vs 安慰劑組24天，臨床改善的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為1.07；95%置信區(qū)間[CI]為0.63至1.83。

在中國(guó)瑞德西韋治療重癥的臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表的當(dāng)日，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國(guó)吉利德科學(xué)也發(fā)布聲明，公布了部分結(jié)果。

我們?cè)敿?xì)列舉了幾個(gè)試驗(yàn)的特點(diǎn)，并比較了不同點(diǎn)：

我們可以看出中國(guó)和美國(guó)NIH的臨床試驗(yàn)均采用隨機(jī)對(duì)照盲法的方法；而美國(guó)吉利德科學(xué)的發(fā)起的試驗(yàn)則因?yàn)槟康牟煌捎昧碎_放標(biāo)簽的形式，且無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照組。

中國(guó)瑞德西韋臨床試驗(yàn)對(duì)臨床獲益要求相對(duì)較高，6等級(jí)下降2個(gè)等級(jí)或出院的設(shè)置是希望能明顯觀察到瑞德西韋加速臨床改善；美國(guó)NIH的臨床試驗(yàn)對(duì)主要終點(diǎn)做了一次較大修改，相比于中國(guó)試驗(yàn)的終點(diǎn)，更容易獲得陽(yáng)性結(jié)果。另外，只有中國(guó)研究有病毒學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

中國(guó)瑞德西韋臨床試驗(yàn)因?yàn)橐咔榭焖儆行Э刂铺崆敖Y(jié)束，樣本量未達(dá)到預(yù)定目標(biāo)。美國(guó)NIH和吉利德的試驗(yàn)均修改過(guò)研究方案，先后增加了樣本量。

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王業(yè)明

博士。中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科醫(yī)師。主要研究方向?yàn)榱鞲屑捌渌粑啦《靖腥拘约膊　Ｔ诙喾NSCI雜志發(fā)表多篇論文。作為課題骨干參與科技部重點(diǎn)研發(fā)、傳染病重大專項(xiàng)以及H7N9應(yīng)急專項(xiàng)等多項(xiàng)課題。

注：本文轉(zhuǎn)載自呼吸界。