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NEJM重磅：美國(guó)首項(xiàng)瑞德西韋臨床試驗(yàn)初步結(jié)果正式發(fā)表，作者解釋備受爭(zhēng)議的臨床終點(diǎn)修改問題

2020/06/02
導(dǎo)讀
美國(guó)國(guó)立過敏和傳染病研究所主持的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的瑞德西韋治療成人住院Covid-19患者的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)初步結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表，其結(jié)果表明瑞德西韋治療組患者恢復(fù)更快。

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圖片來源于unplush.com


注：本文轉(zhuǎn)載自NEJM醫(yī)學(xué)前沿，經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載。


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北京時(shí)間5月23日凌晨，美國(guó)國(guó)立過敏和傳染病研究所（NIAID）主持的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的瑞德西韋治療成人住院Covid-19患者的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)初步結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）在線發(fā)表，其結(jié)果表明瑞德西韋治療組患者恢復(fù)更快（中位天數(shù)11天vs 15天）。

 

這與NIAID所長(zhǎng)福奇（Anthony Fauci）以新聞發(fā)布會(huì)方式宣布其主要結(jié)果相距25天。彼時(shí)，業(yè)界對(duì)NIAID這項(xiàng)名為ACCT-1的臨床試驗(yàn)在試驗(yàn)進(jìn)行中更改主要結(jié)局提出異議。

 

對(duì)此，作者在這篇NEJM論文的方法和討論部分解釋，該試驗(yàn)在2月份完成設(shè)計(jì)，但隨后人們逐步認(rèn)識(shí)到Covid-19病程遠(yuǎn)長(zhǎng)于原來的預(yù)期，參與試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)家因此在3月22日認(rèn)為原定主要結(jié)局“第15天瑞德西韋組與安慰劑組患者的臨床病情差異”可能無法準(zhǔn)確評(píng)估兩組差異，因而建議改變?cè)u(píng)估終點(diǎn)。

 

作者強(qiáng)調(diào)，統(tǒng)計(jì)師是獨(dú)立提出更改建議的，它們“不知曉治療分組并且不知曉結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)”；對(duì)于人們了解不多的疾病，確實(shí)存在改變結(jié)局評(píng)估方式或結(jié)局指標(biāo)的先例，而且原定終點(diǎn)、現(xiàn)在的次要終點(diǎn)也最終被證明具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

 

我們?cè)诖税l(fā)布該文的全文翻譯。更多信息，請(qǐng)關(guān)注NEJM醫(yī)學(xué)前沿官網(wǎng)、APP和微信小程序。

                              

瑞德西韋治療Covid-19的初步報(bào)告

Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report

摘 要

背景

人們已經(jīng)對(duì)治療2019冠狀病毒病（Covid-19）的數(shù)種藥物進(jìn)行了評(píng)估，但所有藥物都未被發(fā)現(xiàn)有效。


方法 

我們開展了一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，對(duì)確診下呼吸道受累的住院Covid-19成年患者靜脈輸注瑞德西韋（remdesivir）?；颊弑浑S機(jī)分配接受瑞德西韋治療（第1天給予200 mg負(fù)荷劑量，然后每天給予100 mg，連續(xù)治療最多9天）或安慰劑治療（最多10天）。主要結(jié)局是恢復(fù)時(shí)間，其定義為從醫(yī)院出院或僅為控制感染而住院。


結(jié)果

共計(jì)1063例患者接受了隨機(jī)分組。數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)發(fā)現(xiàn)瑞德西韋組患者恢復(fù)時(shí)間縮短，基于這一結(jié)果，其建議提前對(duì)結(jié)果揭盲。隨機(jī)分組后，共1059例（瑞德西韋組538例，安慰劑組521例）患者的初步結(jié)果可供分析，顯示瑞德西韋治療組中位恢復(fù)時(shí)間為11天（95%置信區(qū)間[CI]為9~12），而安慰劑組為15天（95% CI，13~19）（恢復(fù)速度率比，1.32；95% CI，1.12~1.55；P<0.001）。應(yīng)用Kaplan-Meier曲線估計(jì)14天內(nèi)死亡率，瑞德西韋組為7.1%，安慰劑組為11.9%（死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.70；95% CI，0.47~1.04）。隨機(jī)化患者中，瑞德西韋組有114例發(fā)生了嚴(yán)重不良事件（在541例患者中占比21.1%），安慰劑組有141例發(fā)生了嚴(yán)重不良事件（在522例患者中占比27.0%）。


結(jié)論

在因Covid-19住院并且確診下呼吸道感染的成年患者中，在縮短恢復(fù)時(shí)間方面，瑞德西韋優(yōu)于安慰劑。（由美國(guó)國(guó)立過敏和傳染病研究所及其他機(jī)構(gòu)資助；ACCT-1在ClinicalTrials.gov注冊(cè)號(hào)為NCT04280705。）


嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）是一種新型冠狀病毒，最早于2019年12月被確認(rèn)為一種呼吸道疾病——2019冠狀病毒病或Covid-19的病原體[1]。人們已經(jīng)對(duì)治療Covid-19的數(shù)種藥物進(jìn)行了評(píng)估，但所有藥物均無效[2,3]。瑞德西韋（GS-5734）是一種病毒RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑，對(duì)SARS-CoV和中東呼吸綜合征（MERS-CoV）有抑制作用[4-7]。體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該藥可以抑制SARS-CoV-2，因此人們?cè)谝咔樵缙谡J(rèn)為該藥物是治療Covid-19很有前景的候選藥物[8]。此外，在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究中，在接種MERS-CoV后12小時(shí)給予瑞德西韋可降低肺內(nèi)病毒載量并減輕肺損傷[9,10]。

為評(píng)估這一推測(cè)的有效研究性藥物在實(shí)驗(yàn)室確診的Covid-19成年住院患者中的臨床療效和安全性，我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)適應(yīng)性臨床試驗(yàn)平臺(tái)，可快速開展一系列3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。在適應(yīng)性Covid-19治療試驗(yàn)（Adaptive Covid-19 Treatment Trial，ACTT-1）的第一階段中，我們對(duì)瑞德西韋與安慰劑進(jìn)行了比較，現(xiàn)將初步結(jié)果報(bào)告如下。

方法


試驗(yàn)設(shè)計(jì)

ACTT-1試驗(yàn)患者入組從2020年2月21日開始，到2020年4月19日結(jié)束。共60個(gè)試驗(yàn)參與單位和13個(gè)分支機(jī)構(gòu)，具體如下：美國(guó)（45個(gè)）、丹麥（8個(gè)）、英國(guó)（5個(gè)）、希臘（4個(gè)）、德國(guó)（3個(gè)）、韓國(guó)（2個(gè)）、墨西哥（2個(gè)）、西班牙（2個(gè)）、日本（1個(gè)）和新加坡（1個(gè)）。符合入組條件的患者以1:1的比例隨機(jī)分組，分別接受瑞德西韋或安慰劑治療。我們根據(jù)患者入組地點(diǎn)和疾病嚴(yán)重程度對(duì)患者進(jìn)行分層（有關(guān)分層標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)信息，請(qǐng)參見補(bǔ)充附錄，該補(bǔ)充附錄與全文可在NEJM.org獲?。?/span>。

第1天靜脈輸注瑞德西韋200 mg負(fù)荷劑量，之后從第2天至第10天每天靜脈輸注100 mg維持劑量，或直至患者出院或死亡為止。安慰劑與研究性藥物給藥時(shí)間表和體積相匹配。由于歐洲和歐洲之外一部分研究機(jī)構(gòu)缺乏匹配的安慰劑，所以這些單位使用了生理鹽水。我們用不透明的袋子將輸液容器和輸液管包裹，以保證試驗(yàn)設(shè)盲狀態(tài)。所有患者均按照試驗(yàn)參與醫(yī)院的治療標(biāo)準(zhǔn)接受支持治療。如果醫(yī)院有針對(duì)Covid-19其他治療方法的書面規(guī)定或指南，則患者可以接受這些治療方案。如果醫(yī)院沒有書面規(guī)定或指南，從第1天到第29天禁止給予其他試驗(yàn)性治療藥物或超適應(yīng)證使用市售藥物作為Covid-19針對(duì)性治療藥物（但不排除此類藥物在參加試驗(yàn)之前可能被使用）。

試驗(yàn)方案獲得了各家參與單位的機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)（或由中心機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)），并由獨(dú)立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)進(jìn)行監(jiān)督。所有患者均簽署知情同意書，如果患者無法簽署知情同意書，則由其合法授權(quán)代表簽署。關(guān)于試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)督以及分析的全部信息列于研究方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中（可在NEJM.org獲取）。

試驗(yàn)流程

在患者住院期間，從第1天到第29天，我們每天均對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。每天按照8分等級(jí)量表（后文介紹）和國(guó)家早期預(yù)警評(píng)分（National Early Warning Score）對(duì)患者的病情進(jìn)行記錄[11,12]。從第一天開始，我們便記錄所有的嚴(yán)重不良事件和代表事件嚴(yán)重程度升級(jí)的3級(jí)或4級(jí)不良事件，并記錄所有2級(jí)及以上級(jí)別的可疑藥物相關(guān)超敏反應(yīng)。（關(guān)于試驗(yàn)流程的完整介紹請(qǐng)參閱補(bǔ)充附錄。）

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

主要分析是采用分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)對(duì)瑞德西韋與安慰劑的恢復(fù)時(shí)間進(jìn)行比較，并按疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分層（關(guān)于統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)劃的更多詳情，請(qǐng)參見補(bǔ)充附錄。）

主要結(jié)局指標(biāo)是恢復(fù)時(shí)間，其定義為入組后28天內(nèi)病情恢復(fù)的第一天，此時(shí)患者需符合8分等級(jí)量表的第1、2或3分標(biāo)準(zhǔn)。等級(jí)量表如下所示：1，未住院，活動(dòng)不受限制；2，未住院，活動(dòng)受限制，需要居家吸氧或兩者兼而有之；3，住院，不需要吸氧，并且不需要治療（為了控制傳染延遲出院而采取此方法）；4，住院，不需要吸氧，但需要持續(xù)治療（Covid-19相關(guān)或其他疾病）；5，住院，需要任何形式的氧氣支持；6，住院，需要無創(chuàng)通氣或高流量吸氧；7，住院，接受有創(chuàng)機(jī)械通氣或體外膜氧合（ECMO）治療；8，死亡。

其他結(jié)局包括入組后14和28天的死亡率以及試驗(yàn)期間發(fā)生的3級(jí)和4級(jí)不良事件和嚴(yán)重不良事件。我們分析計(jì)劃中預(yù)先設(shè)定亞組，亞組的設(shè)定系根據(jù)性別、疾病嚴(yán)重程度（用于分層并根據(jù)入組時(shí)的等級(jí)量表確定），年齡（18至39歲，40至64歲或65歲及以上）以及隨機(jī)分組前的癥狀持續(xù)時(shí)間（≤10天或> 10天）（關(guān)于試驗(yàn)方法的更多信息，請(qǐng)參閱研究方案）。

我們最初將主要結(jié)局設(shè)定為第15天瑞德西韋組與安慰劑組患者的臨床病情差異，臨床病情根據(jù)8分等級(jí)量表判斷。在更改主要結(jié)局之后，原先的主要結(jié)局變更為次要結(jié)局。該項(xiàng)變更是由本項(xiàng)試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)家于2020年3月22日提出的，他們不了解治療分組情況，也不了解結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。當(dāng)提議進(jìn)行此更改時(shí)，已有72例患者入組，尚無中期分析數(shù)據(jù)。試驗(yàn)方案的修正于2020年4月2日完成，此時(shí)我們未獲得任何試驗(yàn)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，也未獲得任何中期分析數(shù)據(jù)。我們根據(jù)試驗(yàn)以外的信息變化而決定變更主要結(jié)局；這些外部信息表明Covid-19病程可能比之前認(rèn)為的要長(zhǎng)得多。

2020年4月27日，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)審核了結(jié)果。我們最初計(jì)劃該項(xiàng)評(píng)估屬于中期分析。由于患者入組速度很快，在此次數(shù)據(jù)審核時(shí)患者入組已經(jīng)完成，但隨訪仍在進(jìn)行中。數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)的報(bào)告基于2020年4月22日數(shù)據(jù)收集截止日期，此時(shí)總共記錄了482例患者恢復(fù)（超出了該試驗(yàn)所需的預(yù)計(jì)恢復(fù)例數(shù)），并有81例死亡。當(dāng)時(shí)，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)建議將主要結(jié)局的初步分析報(bào)告和鎖定的安全報(bào)告中的死亡率數(shù)據(jù)提交給國(guó)立過敏和傳染病研究所（NIAID）的試驗(yàn)小組成員。這些結(jié)果隨后得以公開；如果患者需要（例如病情惡化），主治醫(yī)師可以要求獲知尚未完成29天治療患者的分組信息，并且允許安慰劑組中的患者接受瑞德西韋治療。本報(bào)告總結(jié)了這項(xiàng)正在進(jìn)行的試驗(yàn)的初步結(jié)果。

結(jié)果


患者

1107例患者接受了入組資格評(píng)估，其中1063例接受了隨機(jī)分組。瑞德西韋有541例患者，安慰劑組為522例（圖1）。在分配至接受瑞德西韋治療的患者中，有531例患者（98.2%）接受了指定治療。49例患者在第10天之前停止接受瑞德西韋治療，原因是患者出現(xiàn)死亡之外的不良事件或嚴(yán)重不良事件（36例患者）或患者退出試驗(yàn)（13例）。在分配至安慰劑組患者中，有518例患者（99.2%）接受了安慰劑治療。53例患者在第10天之前停止接受安慰劑治療，原因是患者出現(xiàn)死亡之外的不良事件或嚴(yán)重不良事件（36例患者）或患者退出試驗(yàn)（15例），或者是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)該患者不符合試驗(yàn)入組資格（2例）。

截至2020年4月28日，瑞德西韋組和安慰劑組分別共計(jì)391例和340例患者完成了為期29天的試驗(yàn)、已恢復(fù)或死亡。瑞德西韋組和安慰劑組分別有8例和9例患者在試驗(yàn)的第29天之前退出試驗(yàn)。兩組分別有132例患者和169例患者尚未恢復(fù)并且尚未完成第29天隨訪。分析群體包括1059例患者，他們至少有一些基線后的數(shù)據(jù)可供分析（瑞德西韋組為538例，安慰劑組為521例）。1063例患者中有4例患者在數(shù)據(jù)庫鎖定時(shí)缺少基線后數(shù)據(jù)，因而被排除在主要分析之外。

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圖1. 患者入組與隨機(jī)化。

患者平均年齡為58.9歲，男性占64.3%（表1）。根據(jù)試驗(yàn)期間Covid-19流行病學(xué)的發(fā)展，北美招募了79.8%的患者，歐洲為15.3%，亞洲為4.9%（表S1）?？傮w而言，53.2%的患者為白種人，20.6%為黑種人，12.6%為亞裔，另有13.6%的患者判定為其他族裔或者未報(bào)告。249例患者（23.4%）為西班牙裔或拉丁裔。試驗(yàn)入組時(shí)，大多數(shù)患者患有預(yù)先設(shè)定的合并癥中的一種（27.0%）或兩種或兩種以上（52.1%），最常見的是高血壓（49.6%），肥胖（37.0%）和2型糖尿病（29.7%）。

表1. 基線時(shí)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征與臨床特征*。

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* 加減值表示平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。由于舍入，百分比相加可能不等于100。IQR表示四分位間距?；€特征完整列表可在補(bǔ)充附錄獲取。
? 種族和民族由患者報(bào)告。其他種族和民族患者數(shù)量列于補(bǔ)充附錄表S1。
? 截至2020年4月28日，15例患者缺少癥狀發(fā)作數(shù)據(jù)；133例患者缺少合并疾病數(shù)據(jù)；10例患者數(shù)據(jù)不完整。

從癥狀出現(xiàn)到隨機(jī)分組之間的中位天數(shù)為9（四分位間距6~12）。根據(jù)補(bǔ)充附錄中的定義，943例（88.7%）患者的病情判定為嚴(yán)重；共計(jì)272例（25.6%）患者符合等級(jí)量表中的7分標(biāo)準(zhǔn)，197例符合（18.5%）6分標(biāo)準(zhǔn)，421例（39.6%）符合5分標(biāo)準(zhǔn)，127例（11.9%）符合4分標(biāo)準(zhǔn)。46例（4.3%）患者缺少入組時(shí)的量表評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)。瑞德西韋組和安慰劑組基線特征未見實(shí)質(zhì)性失衡。

主要結(jié)局

瑞德西韋組患者恢復(fù)時(shí)間比安慰劑組短（瑞德西韋組中位數(shù)為11天，而安慰劑組為15天；恢復(fù)速度率比為1.32；95%置信區(qū)間[CI]，1.12~1.55；P < 0.001；1059例患者[圖2和表2]）。對(duì)于基線時(shí)病情等級(jí)量表評(píng)分為5的患者（421例），恢復(fù)速度率比為1.47（95% CI，1.17~1.84）；對(duì)于基線時(shí)病情等級(jí)量表評(píng)分為4的患者（127例）和基線評(píng)分為6的患者（197例），恢復(fù)速度率比估計(jì)值分別為1.38（95% CI，0.94~2.03）和1.20（95% CI，0.79~1.81）。入組時(shí)接受機(jī)械通氣或ECMO的患者（基線病情等級(jí)量表評(píng)分為7；272例患者）的恢復(fù)速度率比為0.95（95% CI，0.64~1.42）。

基線時(shí)病情等級(jí)量表評(píng)分與治療交互作用的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)未見顯著性。將基線時(shí)病情等級(jí)量表評(píng)分作為分層變量對(duì)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析進(jìn)行調(diào)整，以評(píng)估這些變量對(duì)主要結(jié)局的總體影響（基線時(shí)每一評(píng)分類別中患者的百分比），這種分析得出了相似的治療-效應(yīng)估計(jì)值（恢復(fù)的率比1.31；95% CI，1.12~1.54；1017例患者）。補(bǔ)充附錄表S2顯示了基線時(shí)輕度至中度患者與嚴(yán)重患者的比較結(jié)果。在癥狀出現(xiàn)10天內(nèi)接受隨機(jī)分組的患者恢復(fù)速度率比為1.28（95% CI，1.05~1.57；664例患者），而在癥狀出現(xiàn)10天后接受隨機(jī)分組的患者恢復(fù)速度率比為1.38（95% CI，1.05~1.81；380例患者）（圖3）。

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圖2. 累計(jì)恢復(fù)患者的Kaplan–Meier估計(jì)值。
圖A，總體患者；圖B，基線時(shí)量表評(píng)分為4的患者（未吸氧）；圖C，基線評(píng)分為5的患者（吸氧）；圖D，基線評(píng)分為6的患者（高流量吸氧或無創(chuàng)機(jī)械通氣）；圖E，基線評(píng)分為7的患者（接受機(jī)械通氣或ECMO）。

表2. 意向性治療人群總體結(jié)局以及不同量表評(píng)分患者結(jié)局。

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* P值和置信區(qū)間未經(jīng)過多重比較調(diào)整。NE表示無法估計(jì)。
? 采用分層Cox模型計(jì)算恢復(fù)速度率比和危險(xiǎn)比；采用分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)計(jì)算這些比值的P值。恢復(fù)速度率比大于1表示瑞德西韋有效；危險(xiǎn)比小于1表示瑞德西韋有效。
? 第15天的量表評(píng)分是該患者在此前日期的量表評(píng)分中最差的結(jié)果。在瑞德西韋組中，103例患者在數(shù)據(jù)庫鎖定時(shí)缺少第15天就診時(shí)的量表評(píng)分（病情輕度至中度者11例，病情嚴(yán)重者92例）。在安慰劑組中，有109例患者在數(shù)據(jù)庫鎖定時(shí)缺少第15天就診時(shí)量表評(píng)分（病情輕度至中度者12例，病情嚴(yán)重者97例）。兩例患者在隨機(jī)分組后15天死亡，被納入量表評(píng)分分析中，但在第14天的死亡率估計(jì)中未計(jì)算在內(nèi)。等級(jí)量表如下所示：1，未住院，活動(dòng)不受限制；2，未住院，活動(dòng)受限制，需要居家吸氧或兩者兼而有之；3，住院，不需要吸氧，并且不需要治療（為了控制傳染延遲出院而采取此方法）；4，住院，不需要吸氧，但需要持續(xù)治療（Covid-19相關(guān)或其他疾?。?，住院，需要任何形式的氧氣支持；6，住院，需要無創(chuàng)通氣或高流量吸氧；7，住院，接受有創(chuàng)機(jī)械通氣或體外膜氧合（ECMO）治療；8，死亡。我們使用比例優(yōu)勢(shì)模型計(jì)算比值比和P值。比值比大于1表示瑞德西韋有效。

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圖3. 不同亞組的恢復(fù)時(shí)間。
置信區(qū)間寬度未經(jīng)多重比較調(diào)整，因此無法推斷治療效果。種族和民族由患者自行報(bào)告。

關(guān)鍵的次要結(jié)局

根據(jù)第15天隨訪時(shí)的比例模型，瑞德西韋組患者獲得病情量表評(píng)分改善的概率高于安慰劑組（改善的比值比為1.50；95% CI，1.18~1.91；P=0.001；844例患者）（表2和圖S5）。瑞德西韋組的死亡率在數(shù)值上低于安慰劑組，但差異不顯著（死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.70；95% CI為0.47~1.04；1059例患者）。利用Kaplan-Meier曲線對(duì)瑞德西韋組和安慰劑組的14天死亡率進(jìn)行估計(jì)，兩組分別為7.1%和11.9%（表2）。鑒于仍有大量患者尚未完成第29天隨訪，因此初步分析未報(bào)告Kaplan–Meier估計(jì)的28天死亡率。根據(jù)基線時(shí)病情量表評(píng)分進(jìn)行調(diào)整，分析結(jié)果表明死亡危險(xiǎn)比為0.74（95% CI，0.50~1.10）。

安全性結(jié)局

瑞德西韋組和安慰劑組分別有114例（21.1%）和141例（27.0%）發(fā)生嚴(yán)重不良事件（表S3）；其中4例事件（每組2例）被研究人員判定為與瑞德西韋或安慰劑有關(guān)。瑞德西韋組出現(xiàn)28例呼吸衰竭的嚴(yán)重不良事件（占患者的5.2%），安慰劑組有42例（占患者的8.0%）。安慰劑組出現(xiàn)急性呼吸衰竭、低血壓、病毒性肺炎和急性腎損傷的比例略高于瑞德西韋組。根據(jù)研究單位的判斷，所有死亡病例均與治療分組無關(guān)。

瑞德西韋組有156例患者（28.8%）發(fā)生了3級(jí)或4級(jí)不良事件，安慰劑組有172例（33.0%）發(fā)生了3級(jí)或4級(jí)不良事件（表S4）。瑞德西韋組最常見不良事件包括貧血或血紅蛋白降低（43例[7.9%]，安慰劑組為47例[9.0%]），急性腎損傷、腎小球?yàn)V過率估計(jì)值降低或肌酐清除率降低或血肌酐水平升高（40例[7.4%]，安慰劑組為38例[7.3%]）；發(fā)熱（27例事件[5.0%]，安慰劑組為17例[3.3%]）；高血糖或血糖水平升高（22例[4.1%]，安慰劑組為17例[3.3%]）；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高或二者均升高（22例事件[4.1%]，而安慰劑組為31例事件[5.9%]）。除此之外，瑞德西韋組和安慰劑組不良事件發(fā)生率沒有顯著差異。 

討論


本試驗(yàn)的初步結(jié)果提示，在Covid-19住院患者治療中，10天療程的瑞德西韋治療優(yōu)于安慰劑。在至恢復(fù)的天數(shù)（中位數(shù)，11天 vs. 15天；恢復(fù)率比，1.32[95% CI，1.12~1.55]）和第15日時(shí)根據(jù)等級(jí)量表評(píng)分的恢復(fù)（比值比，1.50；95% CI，1.18~1.91）方面，可以觀察到這種益處。雖然試驗(yàn)當(dāng)時(shí)仍在進(jìn)行，但數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)建議將結(jié)果向NIAID試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)成員揭盲，隨后試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)成員決定將結(jié)果公開。鑒于瑞德西韋研究結(jié)果的重要性，這些發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為對(duì)仍在參與試驗(yàn)的患者以及那些可能受益于瑞德西韋治療的本試驗(yàn)以外患者的治療具有迫切意義。

這種益處在基線等級(jí)量表評(píng)分為5分（需要吸氧）的患者中最為明顯，這一結(jié)果極有可能是由于此類患者的樣本量較大（因?yàn)橹委熍c基線等級(jí)量表評(píng)分的交互作用檢驗(yàn)并不顯著）?；€等級(jí)量表評(píng)分4分（未接受吸氧）、6分（接受高流量吸氧）和7分（接受ECMO或機(jī)械通氣）的置信區(qū)間較寬。我們注意到，7分患者的中位恢復(fù)時(shí)間無法估計(jì)，這提示隨訪時(shí)間可能太短，無法評(píng)估這一亞組。在全部隊(duì)列完成28天的隨訪后，將進(jìn)行更多的結(jié)局（例如至等級(jí)量表評(píng)分改善1或2分的時(shí)間）分析，這可能為這一關(guān)鍵亞組的治療提供額外信息。我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了在肺部疾病發(fā)展到需要機(jī)械通氣之前識(shí)別Covid-19病例并開始抗病毒治療的必要性。

應(yīng)當(dāng)將我們?cè)囼?yàn)的結(jié)果與中國(guó)納入237例患者（瑞德西韋組158例和安慰劑組79例）的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較[13]。在中國(guó)的試驗(yàn)中，在瑞德西韋組和對(duì)照組中，至臨床改善時(shí)間（定義為至等級(jí)量表評(píng)分改善2分的時(shí)間）分別為21.0天（95% CI，13.0~28.0）和23.0天（95% CI，15.0~28.0），臨床改善風(fēng)險(xiǎn)比為1.23（95% CI，0.87~1.75）。該試驗(yàn)使用6分等級(jí)量表，第14日時(shí)等級(jí)量表評(píng)分改善的合并比值比為1.25（95% CI，0.76~2.04）。該試驗(yàn)未能完成全部受試者入組（由于疫情結(jié)束），統(tǒng)計(jì)學(xué)功效低于本試驗(yàn)（由于樣本量較小和2:1隨機(jī)分組），未能證明瑞德西韋有任何統(tǒng)計(jì)上顯著的臨床獲益。

本試驗(yàn)主要結(jié)局在2020年4月2日的試驗(yàn)方案第3版中進(jìn)行了更改，從第15日8分等級(jí)量表評(píng)分的比較變?yōu)榻刂恋?9日至恢復(fù)時(shí)間的比較。在2020年2月設(shè)計(jì)本試驗(yàn)時(shí)，對(duì)Covid-19自然臨床病程知之甚少。最新數(shù)據(jù)提示，Covid-19病程比以前所知更長(zhǎng)，這引起了對(duì)第15日單次評(píng)估是否會(huì)遺漏第15日后結(jié)局差異的擔(dān)心。該修訂是在2020年3月22日，由不知曉治療分組并且不知曉結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)家提出的；當(dāng)提出這一修改時(shí)，研究已納入72例患者。雖然對(duì)已充分了解的疾病而言，主要結(jié)局改變并不常見，但人們認(rèn)識(shí)到，在某些試驗(yàn)中，例如涉及不甚了解的疾病的試驗(yàn)，根據(jù)情況，可能需要改變結(jié)局的評(píng)估方式，或者可能需要不同的結(jié)局指標(biāo)[14]。最初的主要結(jié)局成為關(guān)鍵次要終點(diǎn)。最后，在瑞德西韋組和安慰劑組之間，主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)的結(jié)果都有顯著差異。

這次試驗(yàn)遇到了許多挑戰(zhàn)。本試驗(yàn)是在出行受限時(shí)期進(jìn)行的，醫(yī)院也限制非必要人員進(jìn)入，培訓(xùn)、研究中心啟動(dòng)訪視和監(jiān)查訪視通常是遠(yuǎn)程進(jìn)行的。研究人員經(jīng)常被分配其他臨床工作，而部分研究人員患病使研究資源緊張。許多研究中心沒有足夠個(gè)人防護(hù)設(shè)備和與試驗(yàn)有關(guān)的用品，例如拭子。然而，研究團(tuán)隊(duì)積極地尋找創(chuàng)造性的解決方案來克服這些挑戰(zhàn)。

美國(guó)食品藥品管理局已批準(zhǔn)了瑞德西韋的緊急使用授權(quán)，用于治療重癥Covid-19成人和兒童患者。我們的初步報(bào)告旨在為考慮使用瑞德西韋的臨床醫(yī)師提供信息。我們正在等待納入的最后1063例患者的最后訪視、數(shù)據(jù)錄入、監(jiān)查和數(shù)據(jù)鎖定，之后將提供更新的結(jié)果。為確保報(bào)告結(jié)果的準(zhǔn)確度，我們?cè)u(píng)估了從2020年5月18日起的現(xiàn)有數(shù)據(jù)的主要結(jié)局、關(guān)鍵次要結(jié)局和死亡結(jié)果。結(jié)果與本文結(jié)果部分中報(bào)告的結(jié)果相似。我們必須對(duì)整個(gè)試驗(yàn)人群進(jìn)行全面的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以充分了解本試驗(yàn)中的瑞德西韋療效。

這些初步研究結(jié)果支持需要吸氧治療的Covid-19住院患者使用瑞德西韋。然而，考慮到雖然使用了瑞德西韋，但死亡率仍很高，很明顯，僅用抗病毒藥物治療是不夠的。未來的策略應(yīng)評(píng)估抗病毒藥物與其他治療方法聯(lián)合使用或者多種抗病毒藥物的聯(lián)合使用，以繼續(xù)改善Covid-19患者結(jié)局。

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