盤點將要在今年ASCO上亮相的中國抗體藥
撰文 | 齊俊鵬（來源：公眾號華人抗體）
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由于受新冠疫情影響，今年的美國臨床腫瘤學會年會（ASCO，American Society of Clinical Oncology）只能進行 “云端相聚”，“隔空打擂”，雖然會議還沒有正式開始（網上會議時間是5月29-31日），ASCO2020會議摘要已然出爐。鑒于將要在本次ASCO會議上亮相的中國抗體藥為數(shù)眾多，限于篇幅和精力，筆者無法一一進行全面介紹，本文旨在簡單梳理其中的部分中國抗體藥，以饗讀者。
隨著中國國內抗體藥物的迅速發(fā)展，越來越多的相關臨床數(shù)據(jù)亮相國際會議，已經在國際抗體藥的研究領域中占有一席之地，也逐步獲得了越來越多的話語權。在ASCO2020公布的摘要中，挑選了部分由中國藥企主導的抗體相關藥物臨床研究的摘要，并對其進行了梳理總結（表1）。同時本文對筆者認為值得關注期待的抗體藥相關摘要也進行了重點解讀，如：本次會議的口頭報告、壁報討論、同類第一（first-in-class）抗體、3期臨床結果抗體等（表格中高亮標記）。
總體來說，抗體靶點集中在PD-1、PD-L1、CTLA-4、HER2、TIM-3、TROP2、VEGF等。從這些披露的臨床數(shù)據(jù)來看，PD-1作為腫瘤免疫治療的靶點依然是各個制藥公司首選，無論是單獨給藥，還是與酪氨酸激酶抑制劑或者化療藥物聯(lián)合用藥都表現(xiàn)優(yōu)異，在很多腫瘤中療效顯著。在這次會議的摘要中，可以看到國內抗體藥采用的形式有裸抗（IgG1，IgG4）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、雙特異性抗體、單域抗體融合Fc（VHH-Fc）等。另外，這些中國抗體藥的臨床試驗的適應癥幾乎都是實體瘤，可見目前實體瘤是各個中國藥企攻占的高地，充滿了機遇和挑戰(zhàn)。
表1. 將要在2020年ASCO會議亮相的部分中國抗體藥
1. 口頭報告（Abstract#：10007。針對轉移性黏膜黑素瘤經過特瑞普利單抗和 阿昔替尼聯(lián)合治療后總生存期和生物標志物分析。君實生物）
君實生物圍繞特瑞普利單抗（toripalimab）進行了全面布局，公布了多達九項臨床試驗結果,涉及多癌種和多種治療選擇（或單獨給藥或聯(lián)合用藥）。特瑞普利單抗（toripalimab，JS001）是人源化的一款IgG4/kappa類型的抗體，靶向免疫系統(tǒng)剎車分子PD-1，是君實生物獨立研發(fā)、具有完全自主知識產權的生物制品創(chuàng)新藥品，也是我國成功上市的首個國產靶向PD-1抗體藥物。通過在重鏈鉸鏈區(qū)引入突變（S228P）大大提高了特瑞普利單抗的穩(wěn)定性，此外其高親和力、低免疫原性、無ADCC及CDC效應使其在一眾PD-1抗體中脫穎而出。特瑞普利單抗通過顯著提高T細胞增殖和誘導PD-1內吞兩大機制，助力抗腫瘤效果。
黏膜黑色素瘤是一種罕見的黑色素瘤亞型，其對傳統(tǒng)化療和單藥免疫治療的反應有限，臨床研究表明VEGFR抑制劑聯(lián)合靶向抗體免疫治療可協(xié)同抑制腫瘤生長。2020年3月27日，君實生物宣布，由公司自主研發(fā)的抗PD-1單抗特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼（Axitinib）治療黏膜黑色素瘤獲得FDA孤兒藥資格認定，這是第一個在黏膜黑色素瘤領域被授予“孤兒藥”認定的藥物。阿昔替尼是針對多種酪氨酸激酶的抑制劑，但主要選擇作用于VEGFR受體，特別是VEGFR2、3，具有強效的抑制作用。根據(jù)本屆ASCO會議摘要，君實生物公布了針對轉移性黏膜黑素瘤經過特瑞普利單抗和阿昔替尼聯(lián)合治療后總生存期和生物標志物分析。特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療未接受過化療的晚期黏膜黑色素瘤患者可獲得48.3%的客觀緩解率（ORR），及86.2%的疾病控制率（DCR），中位緩解持續(xù)時間（DOR）達13.7個月，中位無進展生存期（mPFS）達7.5個月，中位總生存期（mOS）達20.7個月。此項研究將要在本屆ASCO會議上進行口頭報告，敬請期待。
2. First-in-class（Abstract#：3062。抗PD-1/PD-L1的重組全人源雙特異性抗體治療晚期惡性腫瘤的1a期臨床試驗。信達生物）
信達生物制藥將在ASCO2020會議上通過壁報及在線發(fā)表等方式公布了六項臨床研究的關鍵數(shù)據(jù)，其中特別需要關注的一項是國際上同類第一（first-in-class）的anti-PD-1/PD-L1的雙特異性抗體（IBI318）在治療晚期惡性腫瘤的1a期臨床試驗中的表現(xiàn)。
IBI318為重組全人源IgG1雙特異性抗體，一方面可以阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2信號通路，及阻斷PD-L1與CD80信號通路，恢復T細胞的抗腫瘤功能；另一方面通過橋接表達PD-1的T細胞和表達PD-L1的腫瘤細胞，形成免疫突觸，提高T細胞抗腫瘤活性。在這個1a臨床中，15個晚期/復發(fā)性的實體瘤或者血液腫瘤患者接受了不同的給藥量（1 pt each in 0.3mg, 1mg, 3mg and 10mg; 3 pts in 30mg; 3 pts in 100mg, 3 pts in 300mg and 2 pts in 600mg）。結果顯示，IBI318有很好的耐受性，0.3mg到300mg的治療組在沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT）。其中11個患者出現(xiàn)發(fā)熱和輸液相關的反應(20.0%, G1/2)，在300mg治療組有一個患者出現(xiàn)免疫相關性不良事件（G2關節(jié)炎）。在9個接受≥10mg用藥量患者中，有3個患者具有部分響應?？傊?，IBI318的安全性可以接受，在一些患者中的也看到了治療效果，進一步的600mg高劑量用藥臨床試驗正在進行中，期待IBI318在晚期腫瘤的治療中能帶來更好的結果。
3. 壁報討論（Abstract#：4511。信迪利單抗治療一線治療失敗的晚期/轉移性食管鱗癌的隨機、開放、多中心的II期臨床試驗。信達生物）
信達生物的另一項值得關注的臨床研究是以壁報討論的方式公布的，這是與禮來制藥共同開發(fā)的信迪利單抗治療一線治療失敗的晚期/轉移性食管鱗癌的研究數(shù)據(jù)（ORIENT-2研究）。ORIENT-2研究是一項比較信迪利單抗與紫杉醇或伊立替康在經一線治療失敗的晚期/轉移性食管鱗癌患者中的療效和安全性的隨機、開放、多中心、II期對照臨床研究。一共有190例受試患者，然后按照1:1隨機入組，分別接受信迪利單抗或在紫杉醇或伊立替康中選擇的治療藥物進行治療。信迪利單抗的中位總生存期（mOS）是7.2個月明顯高于化療藥物的6.2個月（p=0.034）；信迪利單抗的客觀緩解率（ORR）是12.6%（化療：6.3%）；信迪利單抗的中位緩解持續(xù)時間（DOR）達8.3個月長于化療藥物的6.2個月?？傊?，信迪利單抗單藥相對于化療單藥治療，顯著延長了總生存期（OS）并降低了死亡風險，安全性特征與既往報道的信迪利單抗研究結果一致，無新的安全性信號。
4. First-in-class（Abstract#：TPS3155。靶向T細胞的抗PD-1/VEGF的雙特異性抗體治療晚期實體瘤的1期臨床試驗?？捣缴铮?/strong>
康方生物的AK112作為新一代的抗腫瘤藥物，是在康方獨特的Tetrabody雙特異性抗體平臺上自主研發(fā)的抗PD-1/VEGF的人源化IgG1雙特異性抗體。AK112同時解除VEGF和PD-1介導的免疫抑制，產生更好的抗腫瘤的協(xié)同作用。本次公布的是已經開始入組的針對一線治療復發(fā)或失敗的晚期或轉移實體瘤的多中心、開放的1a/1b臨床試驗。此次試驗的主要終點將是評估安全性、可耐受性以及劑量限制性毒性（DLT），同時也將評估AK112的抗腫瘤活性、PK和免疫原性。目前，由于入組患者尚未完成，雖然這次并沒有更多的相關臨床數(shù)據(jù)，但是作為first-in-class靶向PD-1/VEGF的雙特異性抗體，值得期待。
5. 3期臨床（Abstract#：9554。替雷利珠單抗聯(lián)合化療對比單獨化療用于治療一線晚期鱗狀非小細胞肺癌3期臨床試驗。百濟神州）
百濟神州的抗PD-1替雷利珠單抗已獲批用于治療復發(fā)/難治性經典型霍奇金淋巴瘤和局部晚期或轉移性尿路上皮癌的兩項適應癥，除此之外，替雷利珠單抗目前在全球23個國家和地區(qū)開展15項注冊性或潛在注冊性臨床試驗。替雷利珠單抗是人源化的抗體，其Fc段進行了獨特的結構改造，減少了與巨噬細胞表面 FcγR的結合作用，從而消除了抗體依賴的細胞介導的吞噬作用（ADCP），避免了因效應T細胞數(shù)量減少而影響抗腫瘤療效 。另一方面，替雷利珠單抗的抗原表位與PD-L1結合PD-1的部位有大范圍重疊，能夠更大限度地阻斷PD-1與PD-L1的結合 。
本次會議公布的是一項隨機、開放性、多中心的3期臨床試驗旨在評估替雷利珠單抗聯(lián)合紫杉醇與卡鉑、或聯(lián)合白蛋白-紫杉醇與卡鉑，對比僅用紫杉醇與卡鉑，用于治療中國大陸既往未曾接受過治療的3B期或4期鱗狀NSCLC患者，無論PD-L1表達。360例患者按1：1：1的比例隨機接受替雷利珠單抗（每三周一次、每次劑量為200mg的給藥）聯(lián)合任一化療方案（Arms A and B）或僅接受化療治療（Arm C）。與僅接受化療的患者相比，接受了替雷利珠單抗聯(lián)合化療的患者的中位無進展生存期（mPFS）顯著提高（Arm A：7.6個月vs Arm B：7.6個月vs Arm C：5.5個月）。接受了替雷利珠單抗聯(lián)合化療組的客觀緩解率（ORR）明顯高于僅接受化療組（Arm A：72.5% vs Arm B：74.8% vs Arm C：49.6%），并且接受了替雷利珠單抗聯(lián)合化療（Arms A and B）組的中位緩解持續(xù)時間（DOR）也有明顯增長（Arm A：8.2個月vs Arm B：8.6個月vs Arm C：4.2個月）。
6. 康寧杰瑞和思路迪聯(lián)合開發(fā)的PD-L1單域抗體Fc融合蛋白
KN035是重組人源化anti-PD-L1單域抗體Fc融合蛋白，由康寧杰瑞自主研發(fā)，2016年起與思路迪醫(yī)藥共同開發(fā)。在這次ASCO2020會議上，思路迪醫(yī)藥帶來了針對高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)/錯配修復功能缺陷(dMMR)晚期實體瘤的II期臨床數(shù)據(jù)。在103個入組患者中，總體客觀緩解率（ORR）達34%，中位無進展生存期（mPFS）達6.6個月，中位總生存期（mOS）還未成熟。
小結
2020年度ASCO又將如約而至，作為一年一度的抗癌界盛會，大批創(chuàng)新療法的最新臨床數(shù)據(jù)將要出爐。今年雖然只能云端相聚，但是也絲毫不減中國抗體藥的亮相熱度。盤點此次大會的預發(fā)摘要，中國藥企貢獻了兩個First-in-class抗體藥（信達生物的抗PD-1/PD-L1和康方生物的抗PD-1/VEGF的雙特異性抗體）；一個達到主要終點的3期臨床試驗（百濟神州的替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于治療一線晚期鱗狀非小細胞肺癌）；一個口頭報告（君實生物的針對轉移性黏膜黑素瘤經過特瑞普利單抗和阿昔替尼聯(lián)合治療后總生存期和生物標志物分析）。此外，PD-1抗體作為腫瘤免疫療法，已連續(xù)多年在ASCO年會上驚艷亮相，國產PD-1抗體的臨床開發(fā)和上市也緊隨國際步伐。國產上市的PD-1抗體在去年ASCO會議召開之際還是三國演義（君實生物的特瑞普利單抗、信達生物的信迪利單抗、恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗），隨著百濟神州的替雷利珠單抗獲批上市，今年的國產PD-1抗體市場更是群英薈萃。期待更多的中國抗體藥獲批上市，期待在ASCO的會議上聽到更多來自中國的好聲音！
