復(fù)旦神經(jīng)科學(xué)家:成年人腦內(nèi)不再有新生神經(jīng)元| 爭(zhēng)鳴

成人大腦內(nèi)還會(huì)產(chǎn)生新的神經(jīng)元嗎?| 圖源:pixabay.com
撰文 | 楊振綱
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當(dāng)我們長(zhǎng)大成人后,成年大腦內(nèi)到底還有沒有新生神經(jīng)元?這是一個(gè)非常重要的問(wèn)題,也有著巨大的爭(zhēng)議。2021年最新的實(shí)驗(yàn)證據(jù)給我們提供了一個(gè)比較清晰的答案:即成年人腦海馬腦區(qū)內(nèi)并沒有新生神經(jīng)元。接下來(lái),我簡(jiǎn)要介紹一下這一問(wèn)題的來(lái)龍去脈。
成年人腦還會(huì)不斷地產(chǎn)生新的神經(jīng)元嗎?這個(gè)問(wèn)題,對(duì)于大多數(shù)從事腦科學(xué)研究的工作者來(lái)說(shuō),一般都認(rèn)為,成年人腦內(nèi)不會(huì)再有新的神經(jīng)元產(chǎn)生。這是基于一個(gè)簡(jiǎn)單的邏輯,即,如果我們成年大腦內(nèi)可以不斷地產(chǎn)生或者替換新的神經(jīng)元(這一過(guò)程,通常叫做成體神經(jīng)發(fā)生),就像我們的血液系統(tǒng)一樣,不斷地更新?lián)Q代(紅細(xì)胞壽命120天,白細(xì)胞壽命不到2周,血小板壽命10天),那么,基于存儲(chǔ)我們記憶的神經(jīng)環(huán)路將不復(fù)存在或者將非常不穩(wěn)定,人類也不會(huì)有燦爛的文明。
然而,在1998年,發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》雜志(Nature Medicine)的一篇文章(Eriksson et al., 1998)顯示,在成年人腦的特定腦區(qū),比如海馬腦區(qū)和嗅球,類似于成年小鼠,可以不斷地產(chǎn)生新的神經(jīng)元。作者先后檢查了那些去世后自愿捐獻(xiàn)遺體的大腦,在5位不同年齡人(57歲、58歲、67歲、68歲和72歲)的海馬齒狀回,都發(fā)現(xiàn)了有新生神經(jīng)元的 “跡象”。
這篇文章帶來(lái)了巨大的轟動(dòng),自發(fā)表以來(lái),已經(jīng)被引用8000多次。其中的原因之一,是近30年來(lái),神經(jīng)干細(xì)胞一直是腦科學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn),與神經(jīng)干細(xì)胞有關(guān)聯(lián)的研究都很活躍;二是成年人腦中有新生神經(jīng)元,這是一個(gè)全新的概念,足以顛覆傳統(tǒng)觀念。以前的觀念認(rèn)為,我們?nèi)祟惓錾?,腦內(nèi)的神經(jīng)元將伴隨我們走過(guò)一生,不可更改和替換。轟動(dòng)的原因之三,就是海馬本身是參與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵腦區(qū),那么,這些海馬新生神經(jīng)元是不是參與了成人的學(xué)習(xí)和記憶、情緒調(diào)控、以及腦損傷后是否可以神經(jīng)再生等,這些可能的功能,讓從事腦科學(xué)研究的工作者浮想聯(lián)翩。
然而,《自然醫(yī)學(xué)》雜志這篇文章發(fā)表以后,也引起了一些人的思考和懷疑,畢竟文章當(dāng)時(shí)只是看到了可能的 “新生的成熟神經(jīng)元”(BrdU/NeuN雙陽(yáng)性細(xì)胞),但是并沒有看到剛剛新生的不成熟的神經(jīng)元。因此,這個(gè)文章所提供的證據(jù),缺了一個(gè)環(huán)節(jié),因?yàn)閺纳窠?jīng)干細(xì)胞到神經(jīng)前體細(xì)胞,再到不成熟的新生神經(jīng)元和成熟的神經(jīng)元,是一個(gè)完整的證據(jù)鏈條,缺一不可。
在《自然醫(yī)學(xué)》雜志的文章發(fā)表20年后,2018年3月,《自然》雜志(Nature)發(fā)表了一篇與之結(jié)論相反的文章(Sorrells et al., 2018),該文章顯示,神經(jīng)發(fā)生存在于成年獼猴海馬內(nèi),并且隨著年齡的增加而下降,在23歲的獼猴海馬腦區(qū),新生的真正成熟的神經(jīng)元已經(jīng)非常少了。
隨后,作者研究了不同年齡段的人腦海馬組織(從14周大小的胎兒,到77歲的人腦組織,一共37個(gè)標(biāo)本),結(jié)果發(fā)現(xiàn),在新生兒的海馬腦區(qū)存在大量的新生神經(jīng)元,但是隨后新生神經(jīng)元的數(shù)量急劇減少,在1歲左右,海馬腦區(qū)只有少量的新生神經(jīng)元,到13歲左右,新生神經(jīng)元的數(shù)量就極少了,到35歲左右,一般就很難檢測(cè)到新生神經(jīng)元了(DCX和PSA-NCAM雙陽(yáng)性細(xì)胞)。作者通過(guò)一系列的分析研究,得出結(jié)論,成年人腦內(nèi)幾乎沒有新生神經(jīng)元(或者幾乎很難檢測(cè)到)。
當(dāng)然,實(shí)事求是地說(shuō),盡管這篇文章已經(jīng)盡了最大努力,做了比較全面的分析,但是,也有其一定的缺陷性:文章所使用的新生神經(jīng)元的標(biāo)志物有限,基本上是靠免疫組織化學(xué)染色和電鏡。盡管如此,這篇《自然》雜志的文章發(fā)表后同樣是引起了巨大的轟動(dòng),文章發(fā)表4年來(lái)被引用近1000次,但是也引起了不少爭(zhēng)議,領(lǐng)域內(nèi)還是沒有形成一個(gè)完全的共識(shí)。

圖1 本圖上排顯示一個(gè)7歲獼猴海馬齒狀回的腦切片(低倍);下排顯示獼猴腦內(nèi)海馬齒狀回的新生神經(jīng)元(高倍放大)。這些新生神經(jīng)元都同時(shí)表達(dá)DCX(綠色)和PSA-NCAM(紅色)蛋白。這是判斷成年腦內(nèi)是否有新生神經(jīng)元的一個(gè)非常關(guān)鍵的指標(biāo)。這種細(xì)胞,在成年人腦內(nèi)沒有找到(早前發(fā)表的染色結(jié)果,許多同行認(rèn)為不準(zhǔn)確)。
2021年,《神經(jīng)元》雜志(Neuron),先后發(fā)表了兩篇成年海馬腦區(qū)的單細(xì)胞核RNA測(cè)序(snRNA-Seq)的文章。第一篇文章(Ayhan et al., 2021)利用癲癇患者手術(shù)后切除的海馬組織,對(duì)來(lái)自24歲到60歲患者的13萬(wàn)個(gè)單細(xì)胞進(jìn)行了測(cè)序,沒有發(fā)現(xiàn)真正意義上的新生神經(jīng)元。第二篇文章(Franjic et al., 2021)對(duì)來(lái)自48歲到79歲的人腦海馬組織的22萬(wàn)個(gè)單細(xì)胞進(jìn)行了測(cè)序,同樣沒有發(fā)現(xiàn)新生神經(jīng)元的蹤跡。
由于scRNA-Seq(或者snRNA-Seq)是一個(gè)強(qiáng)有力的工具,往往可以在單個(gè)細(xì)胞內(nèi)同時(shí)檢測(cè)到1000-4000個(gè)基因。所以,在單細(xì)胞組學(xué)的數(shù)據(jù)中,沒有發(fā)現(xiàn)新生神經(jīng)元,是具有很強(qiáng)說(shuō)服力的。本來(lái)以為,成年人腦內(nèi)沒有新生神經(jīng)元這個(gè)結(jié)論,在2021年基本上已經(jīng)明確了,可是,就目前根據(jù)同行的反饋來(lái)看,這個(gè)問(wèn)題仍然沒有達(dá)成共識(shí)。同理,雜志的編輯對(duì)持不同觀點(diǎn)的雙方,一般都會(huì)給他們一個(gè)平等的機(jī)會(huì),讓他們各自不斷地發(fā)表出來(lái)他們的研究論文。
那么,成年人腦是否還有新生神經(jīng)元呢?筆者根據(jù)這些新的數(shù)據(jù),也有一個(gè)新的解讀。那就是,現(xiàn)已證明,成年小鼠海馬腦區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞就是那一群胚胎期小鼠海馬腦區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞,他們所產(chǎn)生的新生神經(jīng)元具有很強(qiáng)的共同特征。因此,小鼠成體神經(jīng)發(fā)生的過(guò)程,從神經(jīng)干細(xì)胞到神經(jīng)前體細(xì)胞,再到不成熟的新生神經(jīng)元和成熟的神經(jīng)元,是一個(gè)完整的鏈條。這個(gè)現(xiàn)象,對(duì)于人類胎兒(和新生兒)海馬腦區(qū)以及新生獼猴(和幼年獼猴)都是一樣的。唯獨(dú)在成年人腦海馬腦區(qū)內(nèi),從接近35萬(wàn)個(gè)細(xì)胞中,找不到這一群具有胚胎或幼年新生神經(jīng)元分子特征的細(xì)胞。這在很大程度上說(shuō)明,成年人腦內(nèi)沒有新生神經(jīng)元。我們有理由相信,隨著越來(lái)越多的scRNA-Seq的數(shù)據(jù)出現(xiàn)(超百萬(wàn)個(gè)單細(xì)胞的測(cè)序),成年人腦內(nèi)到底有沒有新生神經(jīng)元這個(gè)問(wèn)題,或許將很快得到一個(gè)徹底的解決。
筆者認(rèn)為,所謂的成體神經(jīng)發(fā)生可能就是一個(gè)令人誤解的概念。真正的概念是,成體神經(jīng)發(fā)生就是一些腦區(qū)在出生后的繼續(xù)發(fā)育。因此,成體神經(jīng)發(fā)生可以叫做出生后繼續(xù)發(fā)育(postnatal development)。比如小腦的顆粒細(xì)胞是這樣,出生后繼續(xù)發(fā)育,但是很快就發(fā)育結(jié)束了。海馬齒狀回出生后發(fā)育時(shí)間稍微長(zhǎng)一點(diǎn),高峰期不過(guò)2-6個(gè)月,絕大多數(shù)哺乳類在出生后1年左右,基本全部結(jié)束。嗅球出生后發(fā)育時(shí)間相對(duì)更長(zhǎng)一點(diǎn),但是,成年人腦的嗅球內(nèi),那些新生的、真正意義上有功能的神經(jīng)元,幾乎沒有。
所謂哺乳動(dòng)物的成體神經(jīng)發(fā)生,不是成年才開始有的,也不是后天習(xí)得的,而是一個(gè)出生后不斷減少的過(guò)程。這種現(xiàn)象與神經(jīng)發(fā)育一脈相承,中間從來(lái)沒有間斷。相反,比如幼兒學(xué)習(xí)語(yǔ)言,學(xué)會(huì)走路,學(xué)會(huì)邏輯思維等,都是后天習(xí)得的。成體神經(jīng)發(fā)生更像胎兒發(fā)育、幼兒生長(zhǎng),從胚胎期到青少年再到成年,生長(zhǎng)越來(lái)越慢,最后停止。還是那句話,成體神經(jīng)發(fā)生,歸根到底就是出生后的繼續(xù)發(fā)育,既然是發(fā)育,就沒有不停止的道理。萬(wàn)物,皆有始,亦有終。
由于現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室往往需要花費(fèi)大力氣去申請(qǐng)經(jīng)費(fèi),這與實(shí)驗(yàn)室的生存密切相關(guān),所以那些從事成體神經(jīng)發(fā)生的科研工作者,即便他們很可能已經(jīng)理解,而且自己也相信,成人海馬腦區(qū)沒有新生神經(jīng)元,這項(xiàng)研究實(shí)際上也沒有什么重要意義了,但是他們?yōu)榱私?jīng)費(fèi)和生存,選擇了沉默。當(dāng)然,這其中已有很多人現(xiàn)在干脆不做成體神經(jīng)發(fā)生了。
所以,面對(duì)成年人腦內(nèi)是否有新生神經(jīng)元這樣的課題,全世界實(shí)際上不再需要投入大規(guī)模的研究經(jīng)費(fèi)。如果這個(gè)時(shí)候還有人堅(jiān)持不惜投入巨資和人力物力,繼續(xù)去研究這個(gè)課題,甚至研究成年人腦新生神經(jīng)元和學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系,與情緒情感障礙的關(guān)系,或者與神經(jīng)修復(fù)和再生的關(guān)系,那么,請(qǐng)首先仔仔細(xì)細(xì)地閱讀文獻(xiàn)、認(rèn)認(rèn)真真地分析現(xiàn)有的數(shù)據(jù)并花大力氣去思考,然后再?zèng)Q定是否開始行動(dòng)。
退一萬(wàn)步講,即便偶爾在成年人腦內(nèi),發(fā)現(xiàn)了極少數(shù)的新生神經(jīng)元,這相對(duì)于人腦內(nèi)860億個(gè)神經(jīng)元來(lái)說(shuō),這些新生神經(jīng)元的功能也可能是微乎其微的。另外,神經(jīng)環(huán)路的穩(wěn)定性對(duì)于其功能至關(guān)重要,這不同于劃破皮膚以后的再生、外傷以后骨折的愈合、或者血液細(xì)胞的自我更替等。
在這里,我利用這個(gè)機(jī)會(huì),給從事生命科學(xué)研究的同行們,尤其是年輕人,重點(diǎn)說(shuō)說(shuō)我自己工作多年來(lái)的一些體會(huì)、建議和感想,因?yàn)槊恳粋€(gè)人在探索未知世界的過(guò)程中,總會(huì)走一些彎路,有一些教訓(xùn),當(dāng)然,成功的經(jīng)驗(yàn)也是有的。
1 弄清楚干細(xì)胞生物學(xué)和發(fā)育生物學(xué)的關(guān)系。
干細(xì)胞生物學(xué),包括干細(xì)胞研究,細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、逆分化,組織再生,類器官(organoid)神經(jīng)發(fā)生研究等等,都屬于干細(xì)胞研究的范疇,本質(zhì)上都是發(fā)育生物學(xué)的分野。因此,做干細(xì)胞研究,一定不可以離開發(fā)育生物學(xué)及其基本科學(xué)規(guī)律。否則,干細(xì)胞的研究可能就是無(wú)源之水、無(wú)本之木,就是空中樓閣、海市蜃樓。
以海馬神經(jīng)發(fā)生為例,小鼠海馬齒狀回的神經(jīng)干細(xì)胞來(lái)源問(wèn)題,現(xiàn)在已經(jīng)很清楚了?,F(xiàn)已闡明,這些神經(jīng)干細(xì)胞不是在成年小鼠海馬腦區(qū)內(nèi)突然出現(xiàn)的,不是天上掉餡餅。相反,他們與齒狀回發(fā)育期的那一群神經(jīng)干細(xì)胞具有共同的胚胎起源,完全一脈相承,遵循相同的發(fā)育規(guī)律。
另外,干細(xì)胞的研究在體外做出的結(jié)果,最好在體內(nèi)重復(fù)一下。在體研究所得出的結(jié)論,往往比在體外得出的結(jié)論更加可信。
2 弄明白干實(shí)驗(yàn)和濕實(shí)驗(yàn)的關(guān)系。
干實(shí)驗(yàn)和濕實(shí)驗(yàn)的關(guān)系,就是毛和皮的關(guān)系。皮之不存,毛將焉附。
做生物信息學(xué)(干實(shí)驗(yàn))的人,絕對(duì)不可以離開做濕實(shí)驗(yàn)(每天都是瓶瓶罐罐和試劑,基本上是濕的東西)的同行的合作。不建議一味的為測(cè)序而測(cè)序,為發(fā)文章而發(fā)文章。做生信的人,最好本身就是做濕實(shí)驗(yàn)的出身,至少需要是一個(gè)博士水平。干實(shí)驗(yàn)和濕實(shí)驗(yàn)兩者合作的基本范式是,重要的科學(xué)問(wèn)題,首先由做濕實(shí)驗(yàn)的人提出來(lái),再由做干實(shí)驗(yàn)的人去提供數(shù)據(jù),然后一起分析,最好再做一些扎實(shí)的濕實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。否則,單純的干實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析可能會(huì)非常不準(zhǔn)確。
3 重視單個(gè)分子(基因或蛋白質(zhì))的生物學(xué)和系統(tǒng)(機(jī)體)生物學(xué)的關(guān)系。
還是以神經(jīng)發(fā)生為例子,在海馬腦區(qū),同樣的一個(gè)信號(hào)分子,可以在不同時(shí)間,不同地點(diǎn)(海馬本部和齒狀回),被反復(fù)使用多次,甚至發(fā)揮不同的作用。而在發(fā)育過(guò)程中,同一個(gè)地方的神經(jīng)干細(xì)胞從來(lái)都是同時(shí)面對(duì)著各種各樣的信號(hào)分子,然后在特定的時(shí)間,對(duì)自己的增殖分化等命運(yùn)做出一個(gè)相應(yīng)的選擇(抉擇)。
比如Wnt信號(hào)通路,對(duì)海馬早期發(fā)育是非常重要的,但是在成年小鼠的海馬內(nèi),β-catenin介導(dǎo)的Wnt信號(hào)對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞就不重要了。敲除Wnt信號(hào)通路中的β-catenin,對(duì)成體神經(jīng)干細(xì)胞基本上沒什么影響,因?yàn)檫@個(gè)時(shí)期,其它信號(hào)通路占據(jù)了主導(dǎo)地位。但是值得注意的是,小鼠成體神經(jīng)干細(xì)胞仍然對(duì)非生理狀態(tài)下外來(lái)的高濃度的Wnt分子做出響應(yīng),這是胚胎發(fā)育期留下的印記,這個(gè)響應(yīng),同樣遵循海馬發(fā)育期的基本規(guī)律。
總之,從孟德爾的遺傳學(xué)定律,達(dá)爾文的進(jìn)化論,到沃森(James Watson)和克里克(Francis Crick)的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型都已經(jīng)強(qiáng)有力地證明,生命科學(xué),和其它自然科學(xué)一樣,具有很強(qiáng)的邏輯性和規(guī)律。當(dāng)然,這也是我們同行的共識(shí)。
所以,生命科學(xué)研究絕對(duì)不可以 “集郵”。一個(gè)人早期的研究成果或許看上去類似 “集郵”,做了一點(diǎn)表面上零零碎碎的研究,但是,考慮問(wèn)題從整體角度出發(fā)不能變,自己心中的長(zhǎng)遠(yuǎn)目標(biāo)不能變。
4 牢記科學(xué)傳承和科學(xué)創(chuàng)新的關(guān)系。
科學(xué)研究首先是科學(xué)知識(shí)的學(xué)習(xí)、積累和繼承。當(dāng)代年輕的科研工作者,都已經(jīng)不再因循守舊,墨守成規(guī),不再對(duì)于那些有人才大帽子的人盲目崇拜。相反,他們都有很開放的思想,和接納新生事物的頭腦,也有著在某一領(lǐng)域打算推翻傳統(tǒng)觀念的強(qiáng)烈愿望。但是,要實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)是非常不易的??茖W(xué)知識(shí)的累計(jì)不是一朝一夕可以達(dá)到的。尤其是當(dāng)代生物學(xué),發(fā)表文章如此之多,令人眼花繚亂,每個(gè)年輕人都需要在浩瀚的文獻(xiàn)中大浪淘沙,從各種數(shù)據(jù)中去偽存真(比如人腦新生神經(jīng)元這一命題)。要達(dá)到這個(gè)水平,對(duì)大家平常的訓(xùn)練,那是要求非常高的!所以,首先要站在巨人的肩膀上(知識(shí)積累)。德才兼?zhèn)?,方可?chuàng)新。
5 一顆雄心,兩個(gè)準(zhǔn)備。
年輕人從事和熱愛生命科學(xué)研究,就要準(zhǔn)備好有跑馬拉松的決心,“板凳要坐十年冷”。同時(shí),如有機(jī)遇,還要隨時(shí)做好百米沖刺的準(zhǔn)備。
與其它領(lǐng)域相比(比如體育,音樂(lè),金融方面等),在生命科學(xué)研究領(lǐng)域,像沃森(James Watson)發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型那樣,一戰(zhàn)封神,年少成名,是非常罕見的(沃森25歲發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu),34歲獲得諾貝爾獎(jiǎng),但是,實(shí)際上,DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)也是經(jīng)歷了累積、創(chuàng)新和沖刺的過(guò)程)。相反,像孟德爾那樣,索性死了30多年之后,自己發(fā)現(xiàn)的偉大的遺傳學(xué)定律,這個(gè)閃爍著人類智慧光芒的科學(xué)發(fā)現(xiàn),才得到國(guó)際廣泛認(rèn)可,這種情況也是不少有的。
生命科學(xué)的研究貴在堅(jiān)持,而不可半途而廢。打一槍換一個(gè)地方,什么熱門做什么,經(jīng)常更換研究方向是不可取的。同樣,如果你十年如一日,持之以恒,久久為功做一件事,那么取得成功也不是那么難的。
那么,對(duì)于我們有雄心壯志的年輕的科研工作者來(lái)說(shuō),這就必須要求自己從科學(xué)研究開始的第一天,就要瞄準(zhǔn)領(lǐng)域內(nèi)最重要的問(wèn)題,做高水平的自由研究。要敢于面對(duì)最重要的課題,堅(jiān)決不做那些可有可無(wú)的研究,不單純追求論文數(shù)量的發(fā)表。在追求解決重要課題的過(guò)程中,練就一身真本領(lǐng)。這樣,你可以時(shí)刻聽候國(guó)家的召喚,有能力組成強(qiáng)有力的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行集體攻關(guān)(圍繞當(dāng)今世界的重要科學(xué)難題和國(guó)家戰(zhàn)略需求,開展團(tuán)隊(duì)合作、協(xié)同攻關(guān)),甚至有時(shí)候要求必須百米沖刺(比如新冠疫情、疫苗的研究)。
最后,我引用一段名言作為本文的結(jié)尾,這段名言出自前蘇聯(lián)名著《鋼鐵是怎樣煉成的》?!耙粋€(gè)人的生命應(yīng)當(dāng)是這樣度過(guò)的:當(dāng)他回首往事時(shí),不因虛度年華而悔恨,也不因碌碌無(wú)為而羞恥。這樣,他在臨死的時(shí)候就能夠說(shuō):‘我整個(gè)的生命和全部精力,都已經(jīng)獻(xiàn)給世界上最壯麗的事業(yè)——為人類的解放而作的斗爭(zhēng)?!?” 我想,這段話一定會(huì)對(duì)當(dāng)代年輕的科研工作者產(chǎn)生積極影響,鼓舞著他們?nèi)プ龃笫虑?,去發(fā)現(xiàn)重要的科學(xué)規(guī)律,去發(fā)明新的科學(xué)技術(shù),從而為人類文明發(fā)展進(jìn)步做出新的更大貢獻(xiàn)!
這是一個(gè)有家國(guó)情懷的科研工作者義不容辭的使命,比如你,還有我。
作者簡(jiǎn)介
參考文獻(xiàn):
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