Omicron來襲，人體免疫系統(tǒng)如何應(yīng)對？疫苗能否發(fā)揮作用？
以下文章來源于Nature Portfolio ，作者Nature Portfolio
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免疫學(xué)家對人體如何防御多個(gè)新冠變異株進(jìn)行了深入研究，得到了大量新的認(rèn)知和一些意外。
撰文 | Cassandra Willyard
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沒人能料到Omicron傳遍世界的速度可以這么快。雖然這波感染已經(jīng)在許多國家開始退潮，但全球確診病例數(shù)仍在攀升。1月底最后一周的新增確診病例為2300萬例，而在那之前，每周500萬例就是頂峰了。沒有頭緒的公共衛(wèi)生官員仍在全力遏制Omicron的傳播，防止感染者造成醫(yī)療資源的擠兌。
Omicron給免疫學(xué)家提出了亟需破解的新難題。初步數(shù)據(jù)顯示，目前針對新冠病毒原始株設(shè)計(jì)的疫苗并不能有效防止Omicron感染，但似乎能降低住院率或死亡率。兩劑mRNA疫苗提供的保護(hù)力在第二針打完的幾個(gè)月后降到了40%以下 [1,2]，但第三針 “加強(qiáng)針” 貌似能扳回一城。一篇報(bào)告發(fā)現(xiàn)，第三針打完兩周后預(yù)防感染的保護(hù)力為60%-70% [1]，對重癥的保護(hù)效果似乎很強(qiáng) [2]。
“這個(gè)結(jié)果令人激動?！?美國俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)的免疫學(xué)家 Mark Slifka 說。但這個(gè)結(jié)果也讓人意外。為什么第三次注射靶向原始病毒刺突蛋白（病毒用來進(jìn)入細(xì)胞的蛋白）的疫苗，能對刺突蛋白上有30多個(gè)突變的Omicron有效呢？
人類免疫系統(tǒng)有一個(gè)特征——它能記住之前的感染，但它不一定能做出持久的應(yīng)答。有些感染和免疫接種能誘導(dǎo)持續(xù)終生的保護(hù)力，但除此之外的免疫應(yīng)答都很微弱，需要加強(qiáng)針或新設(shè)計(jì)的疫苗定期提醒它。新冠疫情讓全世界有機(jī)會認(rèn)識到這個(gè)超級復(fù)雜但極為重要的生物學(xué)現(xiàn)象。“這真是一次不可思議的自然實(shí)驗(yàn)，”紐約哥倫比亞大學(xué)免疫學(xué)家 Donna Farber 說，“誰敢相信我們居然有機(jī)會實(shí)時(shí)監(jiān)測人類的免疫應(yīng)答?！?/span>
全世界已經(jīng)注射了約100億劑新冠疫苗，種類多達(dá)十幾個(gè)；五種令人擔(dān)心的變異株仍在傳播，眼下，科學(xué)家迫不及待想要回答幾個(gè)關(guān)鍵問題：疫苗對人體的保護(hù)力能維持多久？這種保護(hù)以何種形式存在？針對原始新冠病毒設(shè)計(jì)的疫苗對其他變異株有效嗎，比如Omicron？
“這場大發(fā)現(xiàn)才開了個(gè)頭。” 賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)家John Wherry說。接下來的研究結(jié)果不僅關(guān)系到如何抗擊新冠，對于我們理解免疫記憶的一些根本特征也至為重要。
病原體一進(jìn)入機(jī)體，免疫系統(tǒng)就會開始運(yùn)作。但等到能靶向病毒和細(xì)菌的特異性細(xì)胞加入戰(zhàn)斗還要好幾天的時(shí)間。這類B細(xì)胞和T細(xì)胞能清除感染，結(jié)束戰(zhàn)斗后，它們還能記住入侵者。
B細(xì)胞是 “第一道防線”，華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)家 Ali Ellebedy 說。首次暴露于一種病原體時(shí)，被激活的B細(xì)胞會快速分裂并分化成能產(chǎn)生抗體（一種蛋白）的漿細(xì)胞?？贵w能發(fā)現(xiàn)可疑的入侵者，將其一網(wǎng)打盡，一些抗體也許還能與病原體的某部分結(jié)合，直接切斷病原體感染細(xì)胞的可能。這些抗體就是我們說的 “中和性” 抗體?！爸挥兄泻涂贵w才能給你消除性免疫（sterilizing immunity）?！?美國拉霍亞過敏及免疫學(xué)研究所免疫學(xué)家 Shane Crotty 說。這也是為何研究人員通常以中和抗體水平作為衡量免疫保護(hù)水平的指標(biāo)。
2020年9月，好幾項(xiàng)研究 [3,4] 稱，新冠康復(fù)患者的中和抗體水平出現(xiàn)了下降。一些專家因此警告稱，對新冠病毒的免疫力可能在流失。
但免疫學(xué)家一點(diǎn)也不意外。抗體本來就會在感染后逐漸減少。能產(chǎn)生抗體的短壽命B細(xì)胞很快就會相繼死去?！斑@個(gè)我們早就知道了?！?美國埃默里大學(xué)埃默里疫苗中心主任、免疫學(xué)家 Rafi Ahmed 說。
關(guān)鍵在于機(jī)體是否會產(chǎn)生能在病原體再次出現(xiàn)時(shí)靶向該病原體的長壽命B細(xì)胞。這些細(xì)胞通常會在名為生發(fā)中心（germinal centre）的結(jié)構(gòu)內(nèi)形成。感染期間，生發(fā)中心會出現(xiàn)在淋巴結(jié)中，作為某種意義上的B細(xì)胞訓(xùn)練營，讓細(xì)胞增殖、突變。只有那些能產(chǎn)生與病毒表面緊密結(jié)合的優(yōu)質(zhì)抗體的細(xì)胞才會存活下來。Ellebedy說：“就像一場淘汰賽?！?/span>
在一個(gè)月左右的時(shí)間內(nèi)，能產(chǎn)生這些超級結(jié)合體的細(xì)胞就變成了血液中循環(huán)的記憶B細(xì)胞（見 “B細(xì)胞記憶”）。它們不會產(chǎn)生抗體，但如果遇到了病毒或病毒蛋白，就能快速分裂，變成能產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞。剩下的就成了主要在骨髓中駐留并能少量但穩(wěn)定產(chǎn)生高質(zhì)量抗體的長壽命漿細(xì)胞?！澳切┘?xì)胞基本上會伴隨我們終生。” Ellebedy說。
圖1 圖源：Nik Spencer/Nature
感染后抗體水平下降是正常現(xiàn)象。免疫學(xué)家最想知道的是，這種下降趨勢何時(shí)停止，或是會不會停止。2020年4月，Ahmed和他的團(tuán)隊(duì)開始研究新冠康復(fù)患者。他們發(fā)現(xiàn)，這些人的抗體水平在感染后的2至3個(gè)月內(nèi)迅速下降。但到了差不多4個(gè)月后，下降曲線開始變平。他們發(fā)表了前8個(gè)月的結(jié)果 [5]，但目前已經(jīng)累積了450天的數(shù)據(jù)，Ahmed對于他們看到的結(jié)果倍受鼓舞。目前為止，“曲線的形狀看起來好極了，” 他說，“曲線非常平穩(wěn)?！?/span>
打完疫苗的免疫應(yīng)答多多少少模擬了感染后的情況，但有一處非常不同。感染新冠病毒時(shí)，免疫系統(tǒng)能看到整個(gè)病毒的樣子；而即使是最有效的疫苗，也只用一種病毒蛋白來誘導(dǎo)免疫應(yīng)答——那就是刺突蛋白。抗體水平在疫苗接種后是否也有個(gè)平穩(wěn)期還不清楚。Wherry和他的同事分析了61人在打完第一針6個(gè)月后的免疫應(yīng)答，發(fā)現(xiàn)抗體水平在打完第二針一周后達(dá)峰，并在之后的幾個(gè)月快速下降。在那之后，下降速度又會慢很多 [6]。
抗體水平下降勢必會導(dǎo)致保護(hù)力減弱。一些國家從2020年12月起就廣泛提供這些疫苗，一開始的有效性確實(shí)非常好。但到了2021年7月，突破性感染開始陸續(xù)出現(xiàn)。以色列大范圍接種了輝瑞-BioNTech的mRNA疫苗，當(dāng)?shù)氐臄?shù)據(jù)顯示，該疫苗預(yù)防感染的保護(hù)力在5個(gè)月里從95%跌至39%（見go.nature.com/3hjdxtn；提供希伯來語和英語）。
這些數(shù)據(jù)好像反映出疫苗效力在減弱。研究人員還發(fā)現(xiàn)，久而久之，疫苗會失去預(yù)防感染的能力，但防重癥的能力不受影響。防感染的能力可能會減弱，但防住院的能力好像一直在線。“這種保護(hù)性免疫可能會持續(xù)好幾年?！?Crotty說。
免疫記憶依賴的不只是抗體。即使抗體水平下降，記憶B細(xì)胞也能認(rèn)出再次出現(xiàn)的入侵者，分裂并快速產(chǎn)生抗體展開攻擊。記憶B細(xì)胞的應(yīng)答還會隨時(shí)間流逝不斷增強(qiáng)——至少會在短期內(nèi)增強(qiáng)。在Wherry的研究[6]中，研究對象打完疫苗6個(gè)月后，記憶B細(xì)胞數(shù)量增加了，這些記憶B細(xì)胞不僅能對原始新冠毒株產(chǎn)生應(yīng)答，還能對其他三個(gè)需關(guān)注變異株產(chǎn)生應(yīng)答。
此外還有T細(xì)胞——免疫記憶的第三根支柱。遇到抗原時(shí)，這些T細(xì)胞會增殖形成一個(gè)效應(yīng)細(xì)胞池，清除感染。殺傷性T細(xì)胞會快速分裂，殺死受感染的細(xì)胞；各種輔助性T細(xì)胞會釋放化學(xué)信號，激活免疫系統(tǒng)的其他部分，包括B細(xì)胞。當(dāng)威脅褪去后，其中一部分細(xì)胞會以記憶T細(xì)胞的形式持續(xù)存在。
圖2 圖源：Nik Spencer/Nature
在一些人體內(nèi)，之前感染冠狀病毒（比如引起普通感冒的感染）留下的T細(xì)胞也能識別新冠病毒。這些細(xì)胞或能對抗新冠感染，甚至能完全阻斷感染。一項(xiàng)研究 [7] 顯示，有過新冠病毒暴露但從未確診陽性的醫(yī)護(hù)人員，他們體內(nèi)能發(fā)現(xiàn)對感染產(chǎn)生應(yīng)答的微弱跡象。研究團(tuán)隊(duì)推測，交叉反應(yīng)T細(xì)胞能在感染發(fā)生前就將其阻斷?！斑@些人確實(shí)得過最寬泛意義上的感染。”領(lǐng)導(dǎo)該研究的倫敦大學(xué)學(xué)院免疫學(xué)家 Mala Maini 說，但 “病毒載量可能不高，因?yàn)檫@些病毒很快就被殺滅了”。
這種觀點(diǎn)仍存在爭議，而且發(fā)生概率可能極低。記憶細(xì)胞一般不會使用中和抗體的方式來阻斷感染，但它們其實(shí)也不需要阻斷感染。就拿COVID-19來說，發(fā)生感染的速度很快，但變?yōu)橹匕Y還需要一段時(shí)間。這就讓記憶T細(xì)胞有時(shí)間發(fā)揮作用。當(dāng)再次暴露在病毒或加強(qiáng)針中時(shí)，這些細(xì)胞就能超速工作，“像瘋了一樣增殖”，Crotty說，“在24小時(shí)內(nèi)，你的記憶T細(xì)胞數(shù)量會增加10倍。” 對于防止發(fā)病來說，這個(gè)速度可能還不夠快，Crotty說，但對于防住院來說是夠了。
而且，病毒面對T細(xì)胞應(yīng)答很容易束手無策。因?yàn)槊總€(gè)人體內(nèi)的T細(xì)胞識別的是病毒的不同部位。所以，病毒可以通過變異逃脫這個(gè)人的T細(xì)胞應(yīng)答，但卻無法逃脫另一個(gè)人的T細(xì)胞應(yīng)答?！疤右莸母拍钤谌巳核缴鲜呛翢o意義的?！?Crotty說。此外，T細(xì)胞可以發(fā)現(xiàn)抗體發(fā)現(xiàn)不了的病毒部位（或刺突蛋白），包括那些不太容易突變的部位。
多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，雖然Omicron突變纏身，但打過疫苗或感染過新冠病毒的人對Omicron的T細(xì)胞應(yīng)答和對Delta的是一樣的 [8,9]。對Omicron傳播的觀察也發(fā)現(xiàn)了這一情況。T細(xì)胞應(yīng)答或許還能引發(fā)“解耦”（decoupling）現(xiàn)象。在因既往感染或疫苗達(dá)到了更高免疫水平的地區(qū)，Omicron確診病例的增長速度很快，但住院和死亡人數(shù)的增長卻相對緩慢。
完美的疫苗不僅能調(diào)動長期持續(xù)的免疫應(yīng)答，面對病毒的變異和演化還能產(chǎn)生廣泛的保護(hù)力。面對Omicron的肆虐，疫苗好像開始失勢。但免疫系統(tǒng)對付狡猾的病毒還是留了幾手。
其中幾手就藏在生發(fā)中心里。在這里，B細(xì)胞訓(xùn)練不僅能提高抗體與原始靶標(biāo)的結(jié)合能力，還能增加它們識別的結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)量，提高它們發(fā)現(xiàn)變異株的概率。
Ellebedy說：“間接來說，疫苗免疫在整體上是否成功取決于生發(fā)中心有多厲害。” Dogma認(rèn)為，如果沒有生發(fā)中心，“我們就沒有了記憶?！?/span>
但這可能也不全對。免疫系統(tǒng)還有 “一大組其他通路”，這些通路較不易察覺，研究得也少，美國西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院人類免疫生物學(xué)中心主任 Stephanie Eisenbarth 說。Eisenbarth和她同事用研究表明，即使沒有能力形成生發(fā)中心的小鼠，也能產(chǎn)生長壽命漿細(xì)胞 [10]。雖然這些細(xì)胞從何而來尚不清楚，但和生發(fā)中心產(chǎn)生的漿細(xì)胞一樣，這些細(xì)胞似乎也能與它們的靶標(biāo)緊密結(jié)合。
新的數(shù)據(jù)顯示，Omicron基本上還是能逃逸既往感染或疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體（參見：我該拿你怎么辦：Omicron讓防疫政策更難了）。輝瑞稱，打過兩劑疫苗的人對Omicron的中和能力下降了25倍（相較于原始的新冠病毒）。第三針是否能恢復(fù)保護(hù)力仍不太明確。
第三針也許能同等提升所有抗體的水平，包括能識別Omicron刺突蛋白上未突變部位的少量抗體。Wherry說：“我們從這些公司發(fā)布的一些數(shù)據(jù)中可知，第三針對抗體的增強(qiáng)效果非常非常好?！钡雌饋淼谌樅孟衲茉黾用庖邞?yīng)答的廣度。
在一項(xiàng)研究 [11] 中，研究人員評估了接打Moderna、輝瑞-BioNTech或強(qiáng)生疫苗的人，看看他們的抗體對于含有新冠病毒刺突蛋白的病毒的中和能力。打過一針或兩針疫苗的人，他們的血液幾乎沒有中和Omicron的能力；而打過mRNA疫苗加強(qiáng)針的人的血液能有效對抗Omicron。他們對Omicron的中和能力僅比對原始毒株的中和能力低了4到6倍。
打過兩針疫苗的人擁有能與Omicron結(jié)合的記憶B細(xì)胞 [12]。第三針或許能驅(qū)使這些記憶細(xì)胞成為能產(chǎn)生抗體的細(xì)胞。Crotty說，“記憶B細(xì)胞的一個(gè)重要工作就是記錄免疫系統(tǒng)對變異株可能樣子的各種猜測。”
Wherry還提出了另一種可能。加強(qiáng)針或許能幫助形成生發(fā)中心，啟動B細(xì)胞開始另一輪突變。他說：“這是我們打算密切關(guān)注的一個(gè)問題。”
Slifka推測，第一針疫苗產(chǎn)生的抗體能與容易發(fā)現(xiàn)的刺突蛋白特征緊密結(jié)合。等到打后面幾針時(shí)，現(xiàn)有的抗體會快速與這些特征結(jié)合，把不太容易發(fā)現(xiàn)的目標(biāo)留給B細(xì)胞。
不過，關(guān)于加強(qiáng)針的好消息也有另一面。目前仍不清楚加強(qiáng)針的保護(hù)效力能維持多久。來自英國的數(shù)據(jù)顯示，這種保護(hù)力會迅速下降 [13]。三針輝瑞-BioNTech疫苗一開始能提供70%的保護(hù)力。但到了第10周，防感染的保護(hù)力就會跌至45%。以色列的最新報(bào)告也顯示，第四針?biāo)坪醪荒苡行嵘Ｗo(hù)力。這說明接下來最重要的一步可能是開發(fā)出具有Omicron特異性的加強(qiáng)針。
輝瑞和Moderna已經(jīng)在研究這一類mRNA疫苗了。1月，輝瑞首席執(zhí)行官Albert Bourla曾表示，Omicron特異性疫苗將在3月問世。但到那時(shí)，許多人都感染過Omicron了，也因此有了一定的免疫力。輝瑞依然在設(shè)計(jì)一種既包含原始刺突蛋白也包含Omicron刺突蛋白的疫苗。最終目標(biāo)肯定是開發(fā)出一款不用多次加強(qiáng)接種就能產(chǎn)生持久免疫力的疫苗。
新冠病毒或許還能讓我們了解如何提高疫苗接種。2019年，Slifka和他的同事Ian Amanna發(fā)表了一篇分析不同類型疫苗的綜述 [14]，并總結(jié)了怎樣的模式可以預(yù)測哪些疫苗能誘導(dǎo)持續(xù)免疫，哪些疫苗不能。
在他們分析的疫苗類型中，保護(hù)效力最久的似乎都是活病毒疫苗。這些疫苗含有經(jīng)改變后不會致病的病原體。由于這些疫苗很好地模擬了實(shí)際的感染情況，因此較能誘導(dǎo)長久的應(yīng)答。但含有完整滅活病毒或部分病毒蛋白的疫苗也能誘導(dǎo)很好的免疫記憶。Slifka說，這里的關(guān)鍵是抗原能持續(xù)存在多長時(shí)間?！澳悴恍枰L期處于感染狀態(tài)，” 他說，“但對免疫系統(tǒng)的刺激必須維持一段時(shí)間。”
Slifka和Amanna的綜述中并沒有納入mRNA疫苗——這項(xiàng)技術(shù)的應(yīng)用還不算廣泛，但似乎是未來的趨勢。對于mRNA疫苗來說，抗原是由體內(nèi)細(xì)胞產(chǎn)生的（源自一個(gè)mRNA模板）?？乖粫嬖趲字艿臅r(shí)間。目前為止的證據(jù)顯示，免疫力可能也是短暫的。不過，能在體內(nèi)復(fù)制的RNA疫苗或許能帶來更持久的免疫力（參見：RNA疫苗如何在新冠疫情中彎道超車？）。
新冠病毒讓科學(xué)家有機(jī)會在一場活躍的疫情中，觀察和比較不同疫苗的效果，包括使用全長滅活病毒的疫苗、蛋白疫苗、mRNA疫苗、腺病毒載體疫苗（如牛津-阿斯利康或強(qiáng)生疫苗）。有些結(jié)果甚至讓研究人員大感意外。比如，打了一針強(qiáng)生疫苗后的應(yīng)答一開始比mRNA疫苗的應(yīng)答要弱，但之后會逐漸增強(qiáng)，美國亞利桑那大學(xué)免疫學(xué)家Deepta Bhattacharya說，“這里發(fā)生了很有意思的現(xiàn)象。”
科學(xué)家還想知道混搭不同疫苗會怎樣。英國的Com-CoV研究項(xiàng)目從疫情早期就開始了這方面的研究。其最新數(shù)據(jù) [15] 顯示，第一針打了牛津-阿斯利康或輝瑞-BioNTech疫苗的人，之后再打Moderna疫苗的話，就會比那些兩針都打同一款疫苗的人擁有更高的免疫應(yīng)答。
“你可以把它想象成交叉訓(xùn)練?！?Wherry說。混搭不同種類的疫苗可以形成更加靈活多變的免疫記憶。
加入更多靶點(diǎn)或許還能誘導(dǎo)更好的保護(hù)。目前最有效的疫苗靶向的是刺突蛋白，但T細(xì)胞可以看到整個(gè)病毒，美國斯坦福大學(xué)免疫學(xué)家Bali Pulendran說。他將免疫記憶比作三股線吊著的一個(gè)巨大水晶燈：一股線是抗體應(yīng)答、一股線是記憶B細(xì)胞、還有一股線是記憶T細(xì)胞。每一股都很重要，都是疫苗設(shè)計(jì)需要考慮的。Pulendran問道，如果切斷一股或兩股線，“我們還敢站在下面嗎？”
開發(fā)出對新冠病毒具有廣泛、持續(xù)中和能力的疫苗永遠(yuǎn)是一道難關(guān)。難就難在病毒本身的性質(zhì)?！叭绻憧匆幌潞粑栏腥镜臍v史，就知道這種感染一直很難預(yù)防。” Ahmed說。流感病毒和呼吸系統(tǒng)合胞病毒就屬于這種，普通感冒也是。對于系統(tǒng)性感染，如麻疹這類，病毒需要時(shí)間在體內(nèi)擴(kuò)散、致病。而呼吸道感染在病毒進(jìn)入的那一刻就發(fā)生了。對于這類病原體來說，預(yù)防重癥可能是人們能期待的最好結(jié)局。
不過，很多人還是非常樂觀?！把巯拢腥撕退麄兊哪赣H都在研究新冠病毒?！迸謇谞柭t(yī)學(xué)院免疫學(xué)家 Scott Hensley 說。這種關(guān)注程度讓免疫學(xué)家剖析人體免疫應(yīng)答的能力得到了極大提升。由此得到的各種發(fā)現(xiàn)或許能幫助他們設(shè)計(jì)出一款能提供長效、廣泛保護(hù)的疫苗。
“神奇配方在哪里？” Pulendran問道，“這背后蘊(yùn)含了一個(gè)深不可測的基礎(chǔ)性難題，如能解開，將顛覆整個(gè)疫苗學(xué)?！?nbsp;
驅(qū)動演化的各種因素-以跨界基因流為例
制版編輯 | 姜絲鴨
