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撰文 | 許俊才（上海醫(yī)藥臨床研究中心前副主任）

責編 | 陳曉雪   錢煒

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從1978年改革開放至今40年有余，中國的制藥業(yè)已經(jīng)成為影響世界的第二大醫(yī)藥市場。然而，中國創(chuàng)新藥的發(fā)展水平還是與其他發(fā)達國家有明顯的差距，只有極少的創(chuàng)新藥研發(fā)，大多一直停留在仿制藥上。這些仿制藥又可分為四類: me so so，即仿你，但質(zhì)量馬馬虎虎，國內(nèi)大多產(chǎn)品采用這樣，因價格極低滿足國內(nèi)市場需求；me too，與你一樣；me better，仿你，但比你好；me faster，你在做，但我彎道超車比你快，目前采用的多。

臨床試驗的水平對制藥業(yè)的發(fā)展有至關重要的影響。但與創(chuàng)新藥的發(fā)展一樣，中國臨床試驗的質(zhì)量與國外相比也差距明顯。一個案例也許可以部分地反映這一點。2022年2月10日，美國食品藥品管理局（FDA）針對信達醫(yī)藥的信迪利單抗開展專家審評會，最終，專家以14:1的投票比例否決直接批準，要求信達 “額外補充臨床試驗來證明對美國患者和美國醫(yī)療實踐的適用性”。FDA提出的理由之一，就是不相信中國患者臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性 [1]。

實際上，起初，在一些業(yè)內(nèi)專家高標準嚴要求的引領與堅持下，國內(nèi)做出了一批與國際先進水平比肩的臨床試驗項目。他們的早期實踐，快速提高了中國臨床試驗的實踐水平，也培養(yǎng)了一大批從事臨床試驗的專業(yè)人員。但當中國制藥業(yè)在上個世紀90年代后期開始進入高速發(fā)展期，國內(nèi)的臨床試驗開始暴露出一些問題與隱患。

中國現(xiàn)代的臨床試驗始于上世紀改革開放年代。1982年，中美上海施貴寶制藥有限公司的成立是中國第一家中美合資制藥企業(yè)。同年，由瑞典政府擔保，阿斯特拉和法碼西亞兩家瑞典藥企與中國醫(yī)藥集團公司在無錫共同成立的華瑞制藥有限公司，這是進入中國的第一家歐洲制藥企業(yè)。

當時，由于國家限制外資企業(yè)的持股比例，這些企業(yè)的中外持股比例都是50%對50%，合資雙方小心翼翼地試探著發(fā)展。隨著中國經(jīng)濟和市場的快速增長，國家不斷開放股權比例限制，大多跨國公司開始以獨資企業(yè)的運營模式紛紛進入中國。因此，中國的醫(yī)生們也有了參加國際多中心臨床試驗項目的機會，開始學習臨床試驗管理規(guī)范（Good Clinical Practice，英文簡稱GCP），即規(guī)范藥物臨床試驗全過程的標準規(guī)定。

國際上，美國FDA于1981年頒布了GCP，是第一個頒布GCP的國家。此后，歐盟，日本等國紛紛效仿，制定出本國特色的GCP。中國學者自1986年開始關注該領域的發(fā)展。1995年起，國家衛(wèi)生部決定起草中國自己的GCP，為此成立諸駿仁、汪復、李家泰、游凱、桑國衛(wèi)五人專家組。五位專家均是臨床藥理醫(yī)生，在各自的醫(yī)學領域頗有學術造詣，英文水平佳，同時也是合資企業(yè)臨床試驗項目的主要研究者。

1997年，專家組起草了第一個中國特色的GCP草案。經(jīng)過業(yè)界的征詢補充，1998年3月2日，中國衛(wèi)生部頒布了第一版《藥品臨床試驗管理規(guī)范GCP》（試行）[2]。

此后，中國的藥監(jiān)管理領域開始了一系列改革。1998年3月，原衛(wèi)生部下屬的藥政局被并入新成立的國家藥品監(jiān)督管理局（SDA），由鄭筱萸擔任首任局長。2003年，SDA又升格為國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）局長（副部級）。SDA于1999年9月1日，頒布了第二版GCP（正式）；2003年8月6日，又頒布了第三版GCP。這一版GCP，一用就是17年 [2]。

鄭筱萸在任期間，中國的制藥業(yè)飛速發(fā)展，但其中泥沙俱下。鄭筱萸于2005年6月卸任SFDA局長，一年后被雙規(guī)，2007年7月被判死刑，主要罪行就是：對中國新藥的研發(fā)造假管理玩忽瀆職。

鄭之后的8年里，食藥監(jiān)局3任局長更替。2015年1月，畢井泉受中央任命接任局長之職，開始了中國史上四個最嚴的食品和藥品的監(jiān)管。2015年7月22日發(fā)布《關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，核心內(nèi)容就是臨床試驗的真實性和科學性，要求申辦方自查1622個審評中的申請藥物，如果申辦方自己認為缺乏規(guī)范性或認為自己有不足，主動撤回申請，這樣不追究任何問題，不受任何懲罰，并且可以重新補充再申報。這個措施讓其中的1210個試驗主動撤回，是業(yè)內(nèi)的一個里程碑事件，為中國臨床試驗質(zhì)量的提高奠定了常態(tài)持久的發(fā)展基礎。

在畢井泉的推動下，2017年6月，CFDA正式加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH）成為監(jiān)管會員。中國GCP參照ICH-GCP的內(nèi)容，幾年間多次進行大幅的修訂，于2020年7月1日國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、國家衛(wèi)生健康委員會（NHC）聯(lián)合頒布第四版GCP，法規(guī)上實現(xiàn)了與國際接軌。

對于中國臨床試驗的現(xiàn)狀與隱憂，筆者將分別從其幾個主要參與者的角度來解釋。

 1   臨床試驗機構因搶手而變相擁有權力

為規(guī)范臨床試驗，1983年10月，衛(wèi)生部確定第一批臨床藥理基地，當時僅僅少數(shù)著名大醫(yī)院列入。1998年3月，SDA成立后，以前的臨床藥理基地改名為藥物臨床試驗機構（簡稱GCP機構），首批機構有108家醫(yī)院可以做化學藥物，37家醫(yī)院做中藥，共涉及全國658個治療科室。

GCP機構是中國的特色，享有特權。根據(jù)規(guī)定，如果不在這些機構里做的新藥臨床試驗，其結(jié)果不能被認可。于是，GCP機構成為制藥企業(yè)新藥研發(fā)爭奪激烈的領地。盡管GCP機構隨后不斷增多，但增加的數(shù)量滿足不了中國臨床試驗的需求，機構數(shù)量少一直制約著中國的藥物研發(fā)進步。

2019年12月1日，《國家藥品監(jiān)督管理局國家衛(wèi)生健康委員會關于發(fā)布藥物臨床試驗機構管理規(guī)定的公告》（2019年第101號）實行臨床試驗機構備案管理。截至2021年底，全國臨床試驗機構共1075家，其中三甲醫(yī)院613家（占比57.0%），其他三級醫(yī)院380家（35.3%），二級醫(yī)院43家（4%），和其他機構39家（3.6%）[3]。

臨床試驗機構在數(shù)量上的增加，并沒有提升我國臨床試驗速度和質(zhì)量。很顯著的一個問題是，藥企依然傾向于去選擇有名的機構和研究者去開展試驗，這導致很多機構設置了非常多的流程來保證審核質(zhì)量。由此產(chǎn)生的結(jié)果是，在中國做臨床試驗，項目立項要先等1-2個月，倫理審評一般需要1-2個月，合同審批的周期還有1-2個月。一個項目的開始，在各種行政流程上少則花上幾個月，多則大半年。在試驗結(jié)束時，由于項目過多，往往機構的質(zhì)控光排隊也需要1至2個月的時間?？此屏鞒掏晟?，但實際上，機構沒有足夠的時間和精力去花在臨床試驗的質(zhì)量把控上。

在國內(nèi)醫(yī)院GCP機構，對藥企支付給研究者的項目經(jīng)費都是進行統(tǒng)一管理。冗余而漫長的經(jīng)費領取制度，有時導致研究者們在項目結(jié)束幾年后也沒有領取到勞務費。各種各樣的原因都漸漸在讓GCP機構變成新的行政權力機構。以前，藥企抱怨國家臨床批件慢、GCP機構少，現(xiàn)在這些都不是問題了?？墒?，僅僅近幾年光景，GCP臨床新機構享受著臨床試驗的市場紅利，成了新的制約臨床試驗的瓶頸。許多機構的人員不知真正創(chuàng)新藥的意義，沒有對創(chuàng)新藥和仿制藥臨床區(qū)別開來對待，中國的新藥研發(fā)又進入內(nèi)耗時間的噩夢里。 

 2   研究者履行職責了嗎？

研究者是執(zhí)行臨床試驗中的關鍵角色。ICH的GCP與中國GCP法規(guī)都闡明：主要研究者負責項目在其研究單位的立項，倫理審批，合同簽署，保障團隊成員具有專業(yè)能力在試驗中對受試者提供足夠保護和收集科學試驗數(shù)據(jù)，是臨床試驗質(zhì)量的把控者，需要無條件接受申辦方和監(jiān)管機構的稽查。

1994年9月，筆者在中國剛開始做第一個國際多中心研究時，合作醫(yī)院和主要研究者都高度重視。當時，開一個研究者啟動會，我們整個團隊多半需要用一整天時間，有時甚至是2天，一起封閉在賓館里，學習方案，討論研究流程。項目啟動之后，主要研究者（PI）親自把控整個研究質(zhì)量。入組第一例受試者，研究者會親自研究病例中入選/排除標準部分，同患者談知情同意過程，仔細填寫紙質(zhì)CRF。通過第1例患者的入選，審視研究流程中的各種關鍵點，總結(jié)分析存在問題，拿出整改計劃，并列出新的流程標準后，研究團隊繼續(xù)入組第二個患者，再評估，再入第三個受試者。只有在前三個患者的流程成熟后，研究團隊才會加快入組。

這些年，筆者注意到上述注重臨床試驗質(zhì)量的做法隨著中國的臨床試驗市場的快速擴大卻正在消失。以2019年至2022年里中國臨床試驗大躍進階段為例，在資本的推動下，中國制藥業(yè)的 me faster 與 me too 的新藥開發(fā)模式出現(xiàn)，產(chǎn)生了一大批的臨床試驗項目，造成著名GCP機構和業(yè)內(nèi)有名望的教授成為制藥企業(yè)爭搶的對象。有的主要研究者因無法拒絕各大藥企的邀請，結(jié)果每年都要承接十數(shù)個項目，導致科室研究者的工作量也遠超負荷運轉(zhuǎn)。

這種情況致使中國的臨床試驗呈現(xiàn)出這樣的情景：一大批搶手的醫(yī)院和研究者，各種公司都找他們承接項目，醫(yī)院機構開心地同申辦方談合同，申辦方利用臨床研究現(xiàn)場管理公司（SMO）的幫助在醫(yī)院立項，通過倫理委員會審批，申辦方同SMO與研究者開啟動會，臨床試驗由SMO的人員領導研究者們按申辦方的要求產(chǎn)出臨床試驗結(jié)果。表面上，今日的中國臨床試驗，法規(guī)齊全，人人專業(yè)，各個環(huán)節(jié)規(guī)范有記錄，數(shù)據(jù)有依據(jù)，一片欣欣向榮景象。

一片繁榮之下，卻有各種隱憂。例如，之前提到的啟動會，在如今的開展時得不到足夠的重視。因為所有人都忙，有些機構的啟動會，會讓幾家制藥企業(yè)同一天的某個時間，安排在同一個大會議室里，參與人數(shù)能多達上百人。給每一家公司20分鐘，講完了，就算這個項目啟動了。想想，在這短短的20分鐘內(nèi)，如何讓研究團隊得到足夠的培訓來熟悉項目，開展試驗？

同時，過多的項目或不合理的工作分配，讓許多研究者沒有精力去熟悉試驗的方案及流程，沒有時間細致地完成受試者的隨訪，甚至完成病歷，在這種情況下，越來越多的中國研究者高度依賴研究助理——CRC（臨床研究協(xié)調(diào)員）或CRA（臨床研究監(jiān)察員）來完成試驗。然而，臨床試驗的核心是建立在研究者科學的醫(yī)學判斷上的，這些觀察和發(fā)現(xiàn)是臨床試驗中最重要的原始數(shù)據(jù)。如果這些數(shù)據(jù)的原始輸出，并非來自專業(yè)的研究者，臨床試驗最終會只注重于流程而忽略了科學的本質(zhì)。

此外，在臨床試驗中，許多涉及到受試者的醫(yī)學信息，都是全新且具有未知的風險的，是比一般臨床診療更依賴研究者的專業(yè)知識與既往經(jīng)驗來進行判斷和處理的。這些工作不該也不應該由CRC或CRA來按所謂GCP的要求督促甚至指導協(xié)助醫(yī)生們完成，而是必須由具有高級職稱的醫(yī)生們完成。

 3   國內(nèi)臨床試驗中的巨嬰—臨床研究現(xiàn)場管理公司與臨床研究協(xié)調(diào)員

臨床研究現(xiàn)場管理公司（SMO）的概念最早出現(xiàn)在上個世紀末，實踐成功的案例是先在日本。當時，日本EPS CRO公司因接到政府的大型4期臨床試驗任務，招募了許多研究助理來支持研究者，以進行大規(guī)模的上市后產(chǎn)品研究。后來，中國的一些著名教授就用這種模式對接國外的大型已上市產(chǎn)品的研究，出現(xiàn)了早期的SMO公司。

在2002年-2004年間，筆者負責昆泰公司的臨床運營。當時亞太的總經(jīng)理討論昆泰有無建立SMO公司的可能，本人堅決反對。這是因為，筆者認為那時昆泰的項目多為重要的II期、III期臨床試驗；再之，SMO模式在維護臨床試驗的科學獨立性方面有先天缺陷。2008年-2017年間，筆者負責建立上海醫(yī)藥臨床研究中心公司，中國的SMO發(fā)展大火。當時，領導們也想建立SMO，本人又堅持拒絕。

雖然筆者從始至終不看好SMO，認為這是個巨嬰業(yè)務——長的挺大，但可能永遠不會成熟，但在社會因素的催化下，這個市場仍在快速擴張。

幾個社會因素造成這個現(xiàn)象：

1. 醫(yī)院研究機構公有制，沒有靈活的人事管理權。由于醫(yī)院的員工都是有編制的，招聘編外人員相當復雜；

2. 研究者沒有自由管理研究課題費用的支配權。超額研究工作的人工成本，研究者只好讓申辦方去解決；

3. 申辦方公司支付勞務費用，現(xiàn)金類支付方式受到各種限制，因此，申辦方更愿意支付給第3方公司；

在社會因素的助力下，加之資本驅(qū)動，這樣中國特色的SMO海量涌現(xiàn)出來，各種規(guī)模的公司都有，大則數(shù)千人，小則幾個人，甚至有的機構和研究者自己也開起了SMO公司。而SMO公司里的臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）儼然成為了中國臨床試驗推進的魔術師。很多研究機構與申辦方討論臨床項目時，首先問的是有無SMO支持。許多研究者們更是有專職高度依賴的研究助理，形成了數(shù)據(jù)生產(chǎn)鏈。CRC們承載了完成試驗的所有過程，包括受試者的篩選、知情流程、隨訪、SAE匯報、CRF的填寫及質(zhì)疑回復。久而久之，有的研究醫(yī)院的一些如研究病歷這類涉及到專業(yè)的醫(yī)學任務也轉(zhuǎn)移到了研究助理CRC的頭上。

這樣的模式無疑不可持久。在大多數(shù)國家的研究中，PI負責項目執(zhí)行的所有事務，研究助理必須經(jīng)過PI嚴格的評估和聘用。因為，所有助理犯的錯，都將歸責于PI。如果缺人，PI會根據(jù)需要招聘，這就是為什么許多中國培養(yǎng)的博士出國去做研究助理的原因。因此，國外的研究助理更像是實驗團隊的一員，而非SMO這樣的第三方公司提供的雇員。特別是，有時SMO公司直接服務于申辦方產(chǎn)生數(shù)據(jù)，這樣的做法無疑是本末倒置的，更存在數(shù)據(jù)不客觀的可能。

有些研究者會爭辯說，所有的CRC都經(jīng)過充分的培訓和PI的授權，研究者進行審核和把控，完全符合GCP。但筆者強調(diào)的是：創(chuàng)新藥臨床試驗的參與者，需要的是至少經(jīng)過7-8年培養(yǎng)的醫(yī)生或醫(yī)學博士，而一個僅僅有大專院校學歷、在SMO公司有過1-2年培訓的臨床研究協(xié)調(diào)員，他們可以互相替代嗎？

同時，我國目前SMO公司制度下，CRC的收入普遍較低，月薪比CRA或項目經(jīng)理要少數(shù)千元，但工作量又非常大，導致人員流動率非常高。在一波波離職潮中，研究者又如何做到對每個CRC進行足夠的審核和培訓？這些因素都對目前高度依賴CRC運作的臨床試驗質(zhì)量造成巨大的沖擊。

 4   臨床研究監(jiān)查員的角色

根據(jù)中國最新版GCP的定義，申辦方/合同研究組織（CRO）的臨床研究監(jiān)查員（CRA）在臨床試驗中的核心職責有11條，意味著每個試驗項目都應圍繞著這11條進行監(jiān)查，落實自己的責任，對其任何一條的忽略都是違反GCP的。筆者也算是在中國做合同研究組織（CRO）最早的人之一，見證了CRO公司尤其是CRA這個職業(yè)在中國的發(fā)展史。

筆者面試過一些有3年左右從業(yè)經(jīng)歷的CRA，光看他們簡歷可謂是光鮮亮麗，令人印象深刻。個別CRA寫在簡歷上的項目多達數(shù)十個項目，有的CRA甚至一年管理十幾個項目，看上去經(jīng)驗十分豐富，然而面試評估的結(jié)果并不如人意。

筆者并不否認CRA在短短三年內(nèi)，真的有可能涉足到十幾個項目，但是，他們對于這些項目的管理，基本無質(zhì)量可言。目前的高流動率及CRO公司人力資源管理，導致一個三年經(jīng)驗的CRA可能完全沒有機會腳踏實地地完成從項目啟動至數(shù)據(jù)鎖庫，而這是臨床試驗最重要的階段。有些公司里的CRA被當成神一樣使用，有些又成了救火隊員樣去救急管理各種缺人的項目。

實際上，培養(yǎng)一個合格的CRA，基本需要2-3年的過程。外資藥企至今還堅持要求，管理IND（創(chuàng)新藥臨床試驗）項目的CRA，必須是在公司里培訓過并有兩年工作經(jīng)驗的資深員工。

GCP在規(guī)定監(jiān)查員的11條核心職責中，有一條寫到，“監(jiān)查員是申辦者和研究者之間的主要聯(lián)系人”，但在實際操作中，好多CRO公司的CRA可能完全淪為了申辦方的傳聲筒。廣東省人民醫(yī)院終身主任、廣東省肺癌研究所名譽所長吳一龍教授在接受某訪談中就曾提及，“部分CRA可能出于某些壓力，居然 “逼” 著研究者改掉副作用，這種情況也不少見?！?[4]

資本推動的中國臨床試驗市場發(fā)展過于快速。無數(shù)的生物制藥創(chuàng)新藥小公司成立，2019年-2021年國家藥品審評中心受理臨床試驗申請共4182件,其中號稱1類創(chuàng)新藥臨床試驗申請就有2491件 [5]。大量的這么多創(chuàng)新公司剛成立，沒有足夠的臨床試驗管理人才，這些臨床試驗要在一定時間里開展，市場就讓大量的CRO、SMO如雨后春筍的大量出現(xiàn)。新公司、新GCP機構、新研究者、新CRA、新CRC，“全新的” 中國臨床試驗就這樣轟轟烈烈地發(fā)展著。過去科學細致的臨床科學研究，變成了今天分工環(huán)節(jié)多多的試驗數(shù)據(jù)生產(chǎn)市場。

面對如今的局面，筆者為之哀嘆，我們真的在做臨床試驗嗎？試問，在這樣的環(huán)境下培養(yǎng)的研究機構和人員，在真正做一個嶄新的國內(nèi)外無參考的新藥臨床試驗時，靠什么做出讓人信服的結(jié)果？是靠流水線式的臨床試驗經(jīng)驗還是靠CRA或CRC？所有從業(yè)人員都該謹慎認真思考了。臨床試驗終究是離不開研究者的辛苦付出，簡單的CRA+CRC+研究者簽字模式，不是科學的臨床試驗。

創(chuàng)新藥的臨床試驗，不是有錢就可以做出的。資本的推動，是誰也阻止不了的風口，這并沒有錯，但我們需要注意：當被風吹起來的時候，是否能安全地降落？

臨床試驗不僅僅是試或者驗！Trial is not try! 它是神圣的、有靈魂的、高精尖的醫(yī)學科學實踐。過去是，現(xiàn)在是，未來更是。