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40年的科學(xué)謎題：讓孩子發(fā)燒，能治療自閉癥嗎？

2022/07/26
導(dǎo)讀
自閉癥還需進(jìn)一步研究，但首要問題是消除他們生活的障礙
    7.26
知識分子The Intellectual

自閉癥還需進(jìn)一步研究，但首要問題是消除他們生活的障礙 | 圖源：pixabay.com


  導(dǎo)  讀

發(fā)燒與自閉癥關(guān)系的研究歷經(jīng)40年，曾被認(rèn)為可有效改善自閉癥人士的表現(xiàn)。本文作者梳理相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，二者的關(guān)系其實并沒有定論，無論是泡熱水澡，還是基于發(fā)燒的吃蘿卜硫素，對自閉癥的好處都沒有令人信服的科學(xué)依據(jù)。

撰文 | 丫丫爸爸

責(zé)編 | 崔箏 陳曉雪


 ●                  　●                   　●


孩子生病發(fā)燒，家長總是憂心忡忡。但是，對于焦頭爛額的自閉癥孩子家長，有些人可能會對此暗暗慶幸。這是因為，“發(fā)燒可能會改善自閉癥核心癥狀”的說法，在科學(xué)界和民間都流傳了很久。

成立于1736年的紐約Bellevue醫(yī)院，是美國最早的公立醫(yī)院，有上百年治療和照料心智障礙人士的歷史 [1,2]。1980年1月，一場流感襲擊了Bellevue醫(yī)院的兒童自閉癥中心，醫(yī)護(hù)人員回憶，在發(fā)燒的時候，一些自閉癥兒童表現(xiàn)得更有社交欲望和社交能力，交流能力也更強(qiáng)。但是燒退之后，那些被視為改善的社交行為消失了[3]，此事被自閉癥領(lǐng)域的家長 Ruth Sullivan 博士隨后發(fā)表文章記錄了下來。自此，“發(fā)燒改善自閉癥” 的說法就在家長中流傳開了 [4]，并有許多家長表示觀察到了類似現(xiàn)象。

如果發(fā)燒的確能夠改善自閉癥的核心障礙，即使只是短暫地改進(jìn)，那真是革命性的突破。發(fā)燒能夠帶來改變，就說明自閉癥是一種動態(tài)障礙，而不是一種永久的障礙，也許，治療自閉癥就有可能。

然而，發(fā)燒改善自閉癥孩子的癥狀，有切實的科學(xué)依據(jù)，還是家長的自我心理暗示和美好愿望？

本文梳理了科學(xué)界40多年來對于這一問題的研究進(jìn)展。最新的研究表明，發(fā)燒期間絕大部分自閉癥孩子的行為沒有得到改善，并且基于 “發(fā)燒改善自閉癥” 的推測而推出的物理療法及保健品，也沒有證據(jù)顯示能夠改善自閉癥癥狀。

這或許是個讓人沮喪的結(jié)論，但自閉癥研究正如所有科學(xué)進(jìn)展一樣，需要耐心觀察，大膽假設(shè)，小心求證。我們的社會在焦急等待神奇療法的出現(xiàn)，但更重要的一個議題應(yīng)該是，如何對待這些 “不一樣” 的人士，理解他們的存在，并為他們的發(fā)展創(chuàng)造更寬容的空間。


發(fā)燒能改善自閉癥孩子的核心障礙？

40多年來，高燒改善自閉癥孩子的核心癥狀的故事很多，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)證據(jù)卻寥寥無幾。

2007年，美國肯尼迪·克里格研究所（Kennedy Krieger Institute ）的兒科神經(jīng)學(xué)家Andrew W. Zimmerman領(lǐng)導(dǎo)的研究組，跟蹤了30名2-18歲的自閉癥個體在發(fā)燒期間（38度）、發(fā)燒消退期和無發(fā)燒7天后的行為，發(fā)現(xiàn)高達(dá)83%的受試自閉癥兒童在對視、專注力和語言能力等方面都得到改善 [6]。研究中的數(shù)據(jù)收集是讓家長填寫行為異常量表（ABC量表），對個體的行為進(jìn)行評估。盡管作者強(qiáng)調(diào)，研究中并沒有告知家長該研究的目的是試圖證明發(fā)燒能夠改善自閉癥人士的行為，但是Zimmerman自己后來也承認(rèn)，家長在報告數(shù)據(jù)時，肯定會受到廣為流傳的發(fā)燒能改善自閉癥人士行為的說法影響，因而數(shù)據(jù)的客觀性有欠缺，83%的結(jié)論應(yīng)該是有水分的 [7,8]。

當(dāng)然，樣本量比較小也是上述研究的重要缺陷。為此，加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）教授 Catherine Lord 領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，分析了西蒙斯基金會數(shù)據(jù)庫（Simons Simplex Collection，SSC）2152名自閉癥兒童的信息，發(fā)現(xiàn)其中17%的兒童家長確認(rèn)，他們的孩子在發(fā)燒期間行為得到了提高。進(jìn)一步分析這些數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，發(fā)燒期間行為得到改善的孩子，大部分都是自閉癥程度比較嚴(yán)重的孩子，例如語言能力不足、較低的非語言智商、自閉癥特質(zhì)嚴(yán)重，存在嚴(yán)重的重復(fù)刻板行為、不合適的語言、多動和情緒易變等情況。因而，文章?lián)送茰y，可能有某個亞型的自閉癥兒童，特別是程度嚴(yán)重、語言交流能力不夠的兒童，在發(fā)燒的時候行為得到改善。遺憾的是，比較他們的基因信息，并沒有發(fā)現(xiàn)這些兒童有特定的相同基因變異，因而也無法確定任何的自閉癥亞型 [9,10]。

雖然這兩份研究結(jié)論相差很大，但也似乎預(yù)示著，發(fā)燒有助于改善部分自閉癥兒童的核心障礙。


怎么用發(fā)燒治療自閉癥？

如果上述結(jié)論正確，理論上就有可能尋找一種合適的方法，來根據(jù)發(fā)燒的原理，治療、甚至治愈自閉癥。根據(jù)這個假設(shè)，科學(xué)家也進(jìn)行了種種嘗試。

其中的一種 “發(fā)燒” 方法是，僅僅提高孩子的體溫，試圖治療自閉癥。2013年，美國紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的 Eric Hollander 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組報道，每天給孩子洗熱水澡，試圖提高孩子的體溫，模擬發(fā)燒時的高溫，出現(xiàn)了改善孩子行為的跡象 [11]。但是，這只是一個會議報告，后來不了了之。當(dāng)然，這一點也不奇怪，由于人體的自我調(diào)節(jié)體溫能力，這樣做其實不會造成體內(nèi)，特別是大腦中的溫度升高，也不會有治療效果。2020年，加州菲爾丁研究生大學(xué) Frances Poteet 在博士論文中，嘗試?yán)靡环N儀器直接提高4-17歲自閉癥兒童和青少年的血液溫度，同樣沒有治療效果 [12]。

發(fā)燒療法曾被早期醫(yī)學(xué)用來嘗試治療一些其他疾病，但結(jié)果并不樂觀，并造成了嚴(yán)重的副作用。1900年代初期，發(fā)燒療法曾被用來治療梅毒，特別是晚期梅毒。奧地利的精神病學(xué)家 Wagner-Jauregg 給患者體內(nèi)注入瘧原蟲，從而引發(fā)高燒（39.4°C以上），殺死造成梅毒的螺旋體。同時，用喹啉控制瘧疾——這個概念聽起來不錯，據(jù)說也有治療效果，Wagner-Jauregg因此還獲得1927年的諾貝爾獎。但是，后人考究，Wagner-Jauregg的方案效果并不好，他治療的病人，2年后有60%復(fù)發(fā)，同時，發(fā)燒還造成了3-20%人死亡 [12]。這樣危險的 “以毒攻毒”，自閉癥孩子的家長絕對不應(yīng)該在家嘗試。

科學(xué)家們繼續(xù)嘗試分析發(fā)燒與自閉癥之間的生物學(xué)機(jī)制。

有一些研究推測，自閉癥與氧化應(yīng)激、抗氧化能力的降低、谷胱甘肽的合成異常、線粒體功能異常、神經(jīng)炎癥等等都有關(guān)系 [13]。另有觀點認(rèn)為，自閉癥人士大腦神經(jīng)突觸功能受到損傷，發(fā)燒造成體溫升高，從而提高熱激蛋白的表達(dá)，保護(hù)了大腦的神經(jīng)突觸的功能，改善自閉癥的行為。但是這些所謂的生物學(xué)機(jī)制，基本上還僅僅停留在猜測階段。

發(fā)燒一直被認(rèn)為是人體的一種免疫機(jī)制。自閉癥如果與發(fā)燒相關(guān)，則預(yù)示著與免疫系統(tǒng)的聯(lián)系 [14]。研究發(fā)現(xiàn)母體孕期病毒感染發(fā)燒，后代有自閉癥的幾率明顯升高，其中免疫分子，白細(xì)胞介素17A (IL-17A)被認(rèn)為是其背后的機(jī)制。2012年，埃及開羅的一個研究小組發(fā)現(xiàn)自閉癥兒童的血清中，白細(xì)胞介素17A (IL-17A)的水平是對照組的40名兒童的近2倍，在重度自閉癥兒童中更加顯著 [15]。

美國麻省理工學(xué)院大腦與認(rèn)知科學(xué)助理教授 Gloria Choi 和哈佛醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)助理教授Jun Huh常年合作。他們在2016年發(fā)現(xiàn)，在孕期發(fā)燒的母鼠后代，會有自閉癥的特質(zhì)，而且這主要是由于孕期母鼠產(chǎn)生的IL-17A造成的。他們建立了4個自閉癥小鼠的模型：因母鼠孕期發(fā)燒而造成有自閉癥特質(zhì)的小鼠（MIA）， 三個單基因變異造成有自閉癥特質(zhì)的小鼠（Cntnap2，F(xiàn)mr1和Shank3）。給小鼠模型注射一種能夠激發(fā)模擬發(fā)燒狀態(tài)的脂多糖（LPS）分子，能夠反轉(zhuǎn)MIA小鼠的自閉癥行為，不能反轉(zhuǎn)三個單基因變異的小鼠模型。如果給小鼠注入IL-17A，則對4個模型的老鼠都有效果。相反，如果抑制IL-17A或敲除IL-17A受體，那么對4個模型的老鼠都失去了效果。同時，他們發(fā)現(xiàn)單純升高體溫，而不激活小鼠的免疫系統(tǒng)，并沒有帶來發(fā)燒造成的行為改善。這一系列事實提示，免疫分子IL-17A在自閉癥與發(fā)燒之間的機(jī)制中，可能有重要作用 [16,17]。

免疫分子IL-17A是近年的一個熱點研究課題，也許能為部分自閉癥個體的治療提供可能的方向，但是，這還僅僅是動物模型階段，目前還沒有基于這一機(jī)制的臨床治療研究，人體中是否存在同樣的生物學(xué)機(jī)制還需要更多的探索。


蘿卜硫素是神藥？

與 “發(fā)燒” 有關(guān)的自閉癥研究和療法中，蘿卜硫素被認(rèn)為能夠像高溫一樣，調(diào)節(jié)人體的熱激蛋白的表達(dá)，這樣不讓自閉癥人士發(fā)燒生病，達(dá)到治療自閉癥的目的 [13]。

蘿卜硫素是西蘭花、卷心菜和花菜等很多十字花科蔬菜中的天然產(chǎn)物。在北美市場上，富含蘿卜硫素的西蘭花種芽提取物可以作為保健品銷售。和所有的保健品一樣，蘿卜硫素對一系列疾病可能有功效：癌癥、心血管病、糖尿病等等，以及自閉癥。當(dāng)然，這些神奇的功效，大部分都是體外實驗和動物實驗的結(jié)果，只有少部分經(jīng)過人體的臨床實驗 [18,19]。

2014年，Andrew W. Zimmerman（這篇論文的通訊地址為麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒童神經(jīng)科和哈佛醫(yī)學(xué)院麻省兒童總醫(yī)院兒科自閉癥中心）和約翰·霍普金斯大學(xué)的 Paul Talalay 教授合作，由Talay教授兒子的公司提供了富含蘿卜硫素的西蘭花籽芽提取物制成的膠囊，進(jìn)行了一個小型（40名13-27歲的男性）的臨床雙盲對照實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參與受試的自閉癥人士，他們的行為都得到了不同程度的改善 [13]。

在美國臨床試驗注冊網(wǎng)站 （https://www.clinicaltrials.gov） 還能查到幾個與含蘿卜硫素相關(guān)的小型雙盲試驗/開放標(biāo)簽試驗，也報道了類似的結(jié)果。

但是，行為能力的些許提高，并不意味著治愈自閉癥。就像當(dāng)年Zimmerman接受Spectrumnews的采訪時說的，“盡管有改進(jìn)，但是這些提高不足以改變受試者的自閉癥診斷?！?[20] 并且，試驗中，西蘭花種芽提取物對一些自閉癥程度輕的孩子效果更加明顯，這點與Lord的數(shù)據(jù)中發(fā)燒對重度自閉癥孩子的效果更明顯正好相反。

受第一個臨床試驗結(jié)果的鼓勵，Zimmerman在2015年開始了第二個設(shè)計更加完備的臨床試驗 [21]。雖然樣本量依然不大（總共57名），但是受試者的年齡比第一個臨床有所降低（3-12歲）。試驗總共進(jìn)行了36個星期：前15個星期是標(biāo)準(zhǔn)的雙盲對照試驗，28名孩子服用蘿卜硫素。之后的15個星期是開放標(biāo)簽，所有孩子都服用蘿卜硫素。最后的6個星期停止服用。作者首先使用OACIS（俄亥俄自閉癥臨床印象量表）來測量孩子們的進(jìn)步，但是不管在什么階段，都沒有看到明顯的進(jìn)步。次級測量使用的SRS（社交反應(yīng)量表）也沒有觀察到明顯進(jìn)步。自閉癥評估行為異常量表（ABC量表）雖然看到進(jìn)步，但是受試組和對照組并沒有顯著性差異。Spectrumnews對這個臨床結(jié)果進(jìn)行了一句話的報道，“試驗組和對照組，結(jié)果沒有明顯差異[22]”。文章還進(jìn)行了一些生物標(biāo)記物的測量，發(fā)現(xiàn)兩組兒童之間在谷胱甘肽氧化還原狀態(tài)、線粒體呼吸、炎癥標(biāo)記物和熱激蛋白等方面都有顯著性的差異。這些生物標(biāo)記物也是前述關(guān)于自閉癥機(jī)制的推測中的關(guān)鍵指標(biāo)，蘿卜硫素確實能夠影響這些指標(biāo)，但是并沒有改善自閉癥的核心癥狀。那么，自閉癥真的和這些指標(biāo)有關(guān)系嗎？對于這個問題，目前還沒有答案。

一個值得注意的問題是，有多少自閉癥人士能夠長期接受蘿卜硫素。蘿卜硫素是十字花科蔬菜中的天然產(chǎn)物，研究中沒有觀察到受試者有明顯的副作用。但是，在57名受試兒童中，最后只有37名完成了試驗。他們退出實驗的原因包括不喜歡膠囊的味道、失眠、腸道疾病、出現(xiàn)挑戰(zhàn)性行為等。還有的孩子出現(xiàn)了癲癇——雖然作者認(rèn)為，癲癇與服用西蘭花種芽提取物膠囊并無關(guān)聯(lián)。


反轉(zhuǎn)！發(fā)燒與自閉癥關(guān)系的最新結(jié)果

于是，研究者們開始重新審視此前關(guān)于發(fā)燒時行為得到改善的研究。

在現(xiàn)有的兩個研究中，Catherine Lord 等認(rèn)為，他們團(tuán)隊2017年的結(jié)論，雖然樣本量比較大，但是基于家長的自行報告，難免不準(zhǔn)確并且有傾向性。而2007年Zimmerman等人的研究，采用即時收集數(shù)據(jù)的方法，但是樣本量比較小，而且沒有對照組兒童參與。

而在近期發(fā)表的一個研究，與原來發(fā)燒可以改善自閉癥兒童行為的結(jié)果大相徑庭。

2022年5月12日，在世界自閉癥研究大會（INSAR）上，Lord團(tuán)隊報道了新的研究結(jié)果 [23]，并于5月23日，在medRxiv網(wǎng)站預(yù)發(fā)表了未經(jīng)同行評議的結(jié)果 [24]。他們同樣采用了即時收集數(shù)據(jù)的方法，有141名自閉癥兒童和103名沒有自閉癥兒童的參與。

與之前的結(jié)論相反，這項研究發(fā)現(xiàn)，大部分自閉癥兒童的行為在發(fā)燒時，并沒有得到改善。與沒有自閉癥的兒童一樣，大多數(shù)自閉癥兒童在發(fā)燒時比健康時更不快樂、更不活躍、更不善于社交，而這些負(fù)面變化在沒有自閉癥的兒童中更為明顯——這可能與自閉癥兒童不知道如何處理生病的狀態(tài)有關(guān)。

研究中有3名自閉癥兒童的父母報告說，孩子在發(fā)燒期間的煩躁和其他行為有所改善——這表明可能有某種亞型的自閉癥兒童在發(fā)燒時行為得到提高，但是遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于之前的83%或者17%的數(shù)據(jù)。Cathrine Lord 在接受采訪時也承認(rèn)，用三個樣本來說明發(fā)燒和自閉癥行為改善的關(guān)系，實在有點牽強(qiáng)。


至于研究中總結(jié)出的發(fā)燒時孩子的行為變化，大部分家長都不會覺得意外。研究顯示，最大的負(fù)向變化包括飲食、活躍程度和高興的程度。在社交交流等行為，負(fù)向行為同樣占比很大。而正向行為變化最大的是睡眠。這其實就是大部分人感冒發(fā)燒的狀態(tài)，無論有沒有自閉癥，大部分人都是嗜睡、不太愛動，也沒有很好的胃口。

  結(jié)  語  

自閉癥還需進(jìn)一步研究

但首要問題是消除他們生活的障礙


自閉癥作為一種廣泛性發(fā)育障礙被確認(rèn)以來，其背后的生物學(xué)機(jī)制依然是未解的謎題。在科學(xué)共同體努力尋求答案的同時，也有各種未經(jīng)證實或是已經(jīng)證偽的推測，影響著急于尋找原因和治療方案的家長們。這其中不乏“冰箱媽媽”這樣荒誕不經(jīng)的假設(shè)，引發(fā)了無數(shù)的人道悲劇，也有疫苗造成自閉癥這樣已經(jīng)被證偽、但民間依然流傳的陰謀論，誤導(dǎo)家長，也影響著公共健康系統(tǒng)。

發(fā)燒與自閉癥關(guān)系的研究歷經(jīng)40年，至今依然沒有定論，更沒有發(fā)展出有效的療法，無論是泡熱水澡，還是吃蘿卜硫素，都沒有令人信服的科學(xué)依據(jù)。當(dāng)然，對于自閉癥生物學(xué)機(jī)制的研究，依然是科學(xué)界的重大課題，全世界自閉癥人士及其家人都盼望著出現(xiàn)醫(yī)學(xué)治療方法的那一天。

在漫長、充滿不確定性的等待中，我們也應(yīng)該認(rèn)識到，自閉癥是一
種人與人之間的不同，也是一種殘疾，需要社會的努力，去消除造成自閉癥群體在社會生活中的障礙，讓每一個孩子以自己的步伐成長，達(dá)到自己能夠達(dá)到的高度。



“
作者簡介
丫丫爸爸 （黎文生），北京師范大學(xué)本科和研究生畢業(yè)，美國密歇根州立大學(xué)化學(xué)博士，自閉癥兒童家長。2015年發(fā)起成立基于美國密蘇里的非營利組織“小丫丫自閉癥項目”，專注于自閉癥的科普，介紹自閉癥領(lǐng)域的最新觀點和科研動態(tài)，旨在提高并糾正對自閉癥的認(rèn)識，倡導(dǎo)科學(xué)的干預(yù)方法，幫助自閉癥兒童達(dá)到他們所能達(dá)到的高度。
”

 參考文獻(xiàn)：
（上下滑動可瀏覽）

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制版編輯 | 姜絲鴨



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