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拜登復(fù)陽背后：新冠口服藥 “做錯(cuò)” 了什么？

2022/08/03
導(dǎo)讀
新冠高危人群或許才最適用Paxlovid
    8.2
知識(shí)分子The Intellectual

感染了新冠的普通人或許本就不應(yīng)該服用Paxlovid | 圖源：istockphoto,Rafmaster


 導(dǎo)  讀

與國內(nèi)的 “核酸復(fù)陽” 一般不具傳染性不同，國外最近頻頻出現(xiàn)的 “抗原檢測復(fù)陽” 案例，意味著其還有傳染性。這些人都是在服用了新冠抗病毒藥物、停藥后出現(xiàn)的情況。仔細(xì)分析這些案例與以往相關(guān)研究可以得出這樣一個(gè)結(jié)論：Paxlovid不該是用來提前獲得檢測陰性或緩解癥狀的藥物，新冠高危人群或許才最適用該藥，并能從中獲得最大收益。


撰文 | 周葉斌

責(zé)編 | 錢煒


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最近拜登、福奇在感染新冠后都使用了輝瑞新冠口服藥Paxlovid，但在癥狀改善、檢測陰性后又都遭遇了復(fù)陽。著名病毒學(xué)家、艾滋病 “雞尾酒療法” 之父何大一此前也遇到了同樣的復(fù)陽，并將其作為研究課題寫了一篇論文。

實(shí)際上，與Paxlovid使用相關(guān)的新冠復(fù)陽案例是最近歐美的一個(gè)熱點(diǎn)話題，不少普通人也一樣遇到了復(fù)陽，這一情況已經(jīng)促使美國國立衛(wèi)生研究院開始做相關(guān)研究。不過，這些復(fù)陽與國內(nèi)一直常說的感染者復(fù)陽并不是一回事。那么各種復(fù)陽到底是怎么回事呢？


康復(fù)者的核酸復(fù)陽

新冠復(fù)陽在國內(nèi)已經(jīng)引發(fā)爭議很久了，這些復(fù)陽是指感染者康復(fù)后核酸檢測還出現(xiàn)陽性。

核酸檢測是確診新冠的金標(biāo)準(zhǔn)，但在中國，核酸檢測也被擴(kuò)展用于確認(rèn)感染者康復(fù)，而復(fù)陽就是在此應(yīng)用中出現(xiàn)的問題。我國的新冠診療方案歷經(jīng)多次改版，至今在感染者解除隔離這一步上仍要求核酸陰性。而且，為防止檢測假陰性導(dǎo)致 “錯(cuò)放”，要求必須是連續(xù)多次核酸陰性。在這種反復(fù)檢測中，就出現(xiàn)了一些個(gè)案在檢測陰性后又變?yōu)殛栃?，讓周圍的人產(chǎn)生了 復(fù)陽的恐懼，而對于被檢測者則是長時(shí)間隔離無法回歸正常生活。

實(shí)際上，這種復(fù)陽大多都不是感染者體內(nèi)的病毒突然復(fù)活，而是核酸檢測結(jié)果與感染狀態(tài)不對等導(dǎo)致。新冠核酸檢測是通過檢測病毒特異的基因組片段來判斷人體內(nèi)是否存在病毒。即便是失去感染活性的病毒 “尸體”，也完全可能有相應(yīng)的基因組片段未出現(xiàn)破損，因此仍有可能在核酸檢測時(shí)呈陽性。

核酸檢測還特別靈敏，檢測過程會(huì)通過PCR技術(shù)擴(kuò)展病毒基因組片段。由于有這個(gè)擴(kuò)增步驟，即使是非常少量的病毒基因組拷貝也有可能被檢測出來。這便帶來一個(gè)問題，即使康復(fù)者體內(nèi)沒有活的病毒，可只要有少量病毒 “尸體”，核酸檢測仍然可以是陽性。

核酸檢測與感染狀態(tài)就如下圖所示 [1]：

圖1 不同檢測于感染者轉(zhuǎn)染性以及病毒基因組、特異性抗體的時(shí)間關(guān)聯(lián)


對感染者來說，新冠病毒在體內(nèi)有一個(gè)開始復(fù)制、載毒量不斷增加到復(fù)制終止、病毒被免疫系統(tǒng)清除的過程。這一過程中只要還有病毒基因組（Viral RNA）存在，核酸檢測就可能出現(xiàn)陽性。但是，具備傳染性的時(shí)間只是其感染早期的一段時(shí)間內(nèi)，只有那時(shí)體內(nèi)才能分離出活病毒。某個(gè)康復(fù)者體內(nèi)或許只有少量病毒 “尸體”，卻極有可能在核酸檢測的檢測下限 “徘徊”，時(shí)而陽性，時(shí)而陰性，成為一個(gè)復(fù)陽病例。

這類核酸復(fù)陽出現(xiàn)的頻率，往往取決于核酸檢測的陰性Ct值標(biāo)準(zhǔn)及康復(fù)后檢測的頻繁程度。Ct值是核酸檢測中PCR的復(fù)制循環(huán)次數(shù)，載毒量越低，復(fù)制次數(shù)越多才能到檢測下限，Ct值會(huì)越高。在最新的第九版《新冠診療》方案中，康復(fù)者的核酸陰性Ct值標(biāo)準(zhǔn)下調(diào)至35，連續(xù)兩次檢測陰性即可解除隔離，加之康復(fù)者一段時(shí)間內(nèi)不再參與核酸檢測，這些都讓核酸復(fù)陽的可能性大幅降低。


國外的抗原復(fù)陽

與國內(nèi)的復(fù)陽案例相比，在國外引起很大關(guān)注的復(fù)陽——包括拜登、福奇博士與何大一博士的復(fù)陽，都不是核酸檢測復(fù)陽，而是抗原檢測復(fù)陽。

歐美國家考慮到核酸檢測在康復(fù)后很長一段時(shí)間可能都為陽性，是不建議感染者在解除隔離時(shí)做核酸檢測的，而是建議做抗原檢測 [2]?？乖瓩z測是用新冠特異性抗體檢測病毒上的蛋白質(zhì)，一般來說只有在載毒量較高、具有傳染性的時(shí)期才會(huì)檢測出陽性。所以，不同于核酸復(fù)陽，抗原檢測復(fù)陽可能會(huì)對周圍的人帶來傳染風(fēng)險(xiǎn)。拜登等人遇到的抗原復(fù)陽也都有一個(gè)共性：使用了輝瑞公司的口服抗新冠病毒藥Paxlovid（奈瑪特韋/利托那韋nirmatrelvir /ritonavir，Paxlovid為其商品名）。

Paxlovid是新冠病毒的3C樣蛋白水解酶抑制劑，可以抑制新冠病毒的復(fù)制。在代號(hào)為EPIC-HR的三期臨床試驗(yàn)里，研究人員發(fā)現(xiàn)在未接種疫苗的高危人群里，感染新冠出現(xiàn)癥狀五天內(nèi)使用Paxlovid，完成5天用藥療程降低感染者住院或死亡的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)88.9% [3]。正是由于有如此好的有效性，加上作為口服藥使用便捷，Paxlovid現(xiàn)在被很多國家以及世界衛(wèi)生組織推薦為新冠非重癥患者的一線治療藥物 [4]。

Paxlovid起作用的機(jī)理是抑制新冠病毒復(fù)制，在臨床試驗(yàn)中也顯示用藥后患者體內(nèi)載毒量比安慰劑組下降更快 [3]：

圖2 臨床試驗(yàn)中奈瑪特韋/利托那韋組的載毒量下降更快


不難想象，在現(xiàn)實(shí)中很多人開始使用Paxlovid后，由于病毒復(fù)制在服藥期間一直處于抑制狀態(tài)，體內(nèi)的載毒量比較低，抗原檢測會(huì)很快轉(zhuǎn)陰。以何大一博士為例，根據(jù)他上傳的預(yù)印版論文，他在確診后第二天開始服用該藥，服藥四天后抗原檢測就轉(zhuǎn)陰，癥狀也消失了，之后五天時(shí)間里，每天的抗原檢測以及兩次核酸檢測均為陰性 [5]。

這樣的情況對很多人來說，感覺自然是完全康復(fù)，可以將新冠感染拋擲腦后了。但令何大一博士意外的是，在連續(xù)5天抗原陰性后，他的抗原又變成陽性了，同時(shí)還伴隨著感染癥狀再度出現(xiàn)。

何大一博士的復(fù)陽經(jīng)歷雖然尚不能說是Paxlovid使用者的普遍經(jīng)歷，但卻也絕非罕見。實(shí)際上早在4月時(shí)，隨著Paxlovid供應(yīng)量大幅增加，美國很多感染者都開始用藥后這類停藥后復(fù)陽的案例就不斷出現(xiàn)，連歐美主流媒體都開始關(guān)注 [6]。

而拜登7月21日檢測陽性確診新冠感染后開始服用Paxlovid，在完成5天療程后檢測陰性，解除了隔離?？墒窃?月27-29日連續(xù)三天檢測陰性后，7月30日卻復(fù)陽了，這一經(jīng)歷與何大一博士是相似的。


Paxlovid的復(fù)陽意味著什么？

關(guān)注Paxlovid使用后的復(fù)陽絕非僅是為了獵奇，而是為了監(jiān)測并分析這個(gè)目前最有效的新冠抗病毒口服藥在進(jìn)入實(shí)踐后遇到的問題，從而進(jìn)一步加深對其作用的認(rèn)知。

首先，這些復(fù)陽可以排除二次感染。理論上來說，在感染后的短時(shí)間內(nèi)，人體對病毒的免疫反應(yīng)處于高峰，不太可能出現(xiàn)二次感染。何大一博士也通過對自己感染以及復(fù)陽后的病毒樣本做了基因組測序，發(fā)現(xiàn)都是同一個(gè)病毒株，這也證實(shí)了確實(shí)原來感染的病毒未完全清除后再度復(fù)制增殖導(dǎo)致的復(fù)陽 [5]。

其次，這種抗原復(fù)陽已經(jīng)證實(shí)有傳染風(fēng)險(xiǎn)，不同于康復(fù)者的核酸復(fù)陽。比如何大一博士的論文里就提及了自己與家人在復(fù)陽后發(fā)生了密接者被感染的情況。這種復(fù)陽后的傳播病例已有多起報(bào)道，美國疾病控制中心（CDC）也于5月發(fā)表了相應(yīng)建議，指出服用Paxlovid后復(fù)陽的人應(yīng)重新進(jìn)入隔離 [7]。

像拜登在復(fù)陽后就會(huì)按CDC的推薦重新進(jìn)入5天隔離。一個(gè)比較有爭議的問題是，復(fù)陽后是否需要再度使用Paxlovid？在復(fù)陽問題最早被媒體報(bào)道時(shí)，輝瑞公司CEO在接受采訪時(shí)對此說，只要再吃一個(gè)療程就好了。但這一提議被FDA與CDC迅速否決，因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)中，5天的Paxlovid療程已經(jīng)大幅降低了服藥者的重癥死亡風(fēng)險(xiǎn)，再吃一個(gè)療程沒有明確的證據(jù)表明會(huì)有收益。

不過，福奇博士在遇到復(fù)陽后卻又使用了一個(gè)療程的Paxlovid [8]。這可能與他向醫(yī)生反應(yīng)復(fù)陽后仍有明顯癥狀且是81歲的高齡有關(guān)。這只能說是醫(yī)生對福奇?zhèn)€人的醫(yī)學(xué)判斷，并不是現(xiàn)在的臨床用藥共識(shí)或標(biāo)準(zhǔn)推薦。
值得注意的是，復(fù)陽后再吃一個(gè)療程且不說實(shí)際收益不明，對很多患者來說也不一定容易。Paxlovid包含兩個(gè)成分——奈瑪特韋與利托那韋，其中，利托那韋是一個(gè)抑制CYP3A4酶活性的老藥。奈瑪特韋的作用是抑制新冠病毒復(fù)制，但很容易被人體里的CYP3A4代謝，加入利托那韋后，能幫助維持奈瑪特韋的血藥濃度，使其在可抑制病毒的必要水平。但CYP3A4與很多藥物的代謝都有關(guān)，這意味著奈瑪特韋/利托那韋與很多藥物有潛在的藥物-藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。

比如，拜登開始服用Paxlovid后，平時(shí)吃的一個(gè)抗血栓藥與一個(gè)降膽固醇藥就暫停了 [9]。如果沒有明確的收益就盲目開啟第二個(gè)療程，不斷打斷一些常用藥的使用，對用藥者來說未必是好事。

從科學(xué)角度看，Paxlovid的療程是5天，用在感染早期來抑制新冠病毒的復(fù)制，使得患者體內(nèi)病毒復(fù)制受限，給人體免疫系統(tǒng)充分的時(shí)間來應(yīng)對、清除病毒?？僧?dāng)5天療程一過，如果體內(nèi)還有活病毒，這些活病毒重啟復(fù)制，造成載毒量反彈甚至癥狀反復(fù)是完全可能的，這與Paxlovid的藥物機(jī)理及有效性并不矛盾。

甚至在Paxlovid的臨床試驗(yàn)里也觀察到類似載毒量反彈 [10]：

圖3 臨床試驗(yàn)中部分受試者出現(xiàn)載毒量反彈


上圖是FDA審核Paxlovid緊急使用授權(quán)時(shí)受試者載毒量變化的分析，可以看到一些受試者載毒量在10-14天時(shí)反彈，但這不影響藥物的效果。臨床試驗(yàn)中服藥者住院風(fēng)險(xiǎn)仍大幅下降，因?yàn)榍捌诘妮d毒量壓制給人體免疫系統(tǒng)贏得了足夠的反應(yīng)時(shí)間。

但是，與藥效不沖突不代表我們不用關(guān)注Paxlovid停藥后載毒量反彈、患者復(fù)陽的問題。耐藥性是任何一個(gè)抗病毒藥都需要關(guān)注的，Paxlovid臨床試驗(yàn)里在載毒量反彈的案例里也有相關(guān)研究。比如FDA分析里用藥組出現(xiàn)的與該藥靶點(diǎn)相關(guān)的突變 [10]：

附表：奈瑪特韋/利托那韋臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的靶點(diǎn)相關(guān)突變


表格里的靶點(diǎn)相關(guān)突變除了Q189K外，均離奈瑪特韋與病毒結(jié)合的位置較遠(yuǎn)，而Q189K在用藥組與安慰劑組都有出現(xiàn)，這樣看來，這些突變似乎都與耐藥性無關(guān)。不過臨床試驗(yàn)里的用藥人數(shù)與上市后使用的人數(shù)相差甚遠(yuǎn)，所以耐藥的檢測在上市后還要繼續(xù)。如今包括NIH、FDA也都在研究那些停藥后載毒量反彈、癥狀反復(fù)的報(bào)告，也提出開展延長療程等臨床試驗(yàn) [11]。


復(fù)陽對新冠口服藥的未來意味著什么？

Paxlovid停藥后檢測復(fù)陽、癥狀反復(fù)的情況之所以在歐美引起爭議，一個(gè)表面原因是這一現(xiàn)象的頻率似乎已經(jīng)超過了臨床試驗(yàn)里觀察到的情況，讓人意外。臨床試驗(yàn)里Paxlovid用藥組出現(xiàn)載毒量反彈的受試者比例在1-2%，與安慰劑組類似，但在現(xiàn)實(shí)中，不少醫(yī)生反映病人復(fù)陽的比例遠(yuǎn)高于此 [12]。雖然復(fù)陽的實(shí)際發(fā)生率還需要更詳細(xì)的研究才能確認(rèn)，可這仍給突然又要進(jìn)入隔離的患者帶來諸多不變，而且也引發(fā)一個(gè)需要更仔細(xì)思考的問題：Paxlovid這類新冠口服藥到底該怎么用？

Paxlovid之所以被稱為新冠特效藥，是因?yàn)樵谂R床試驗(yàn)中它使高危人群的住院/死亡風(fēng)險(xiǎn)下降近90%。但要注意，這是在非常明確的高危人群中取得的效果，受試者不僅沒有打過疫苗，還有至少一個(gè)高危因子使其重癥風(fēng)險(xiǎn)增加。對于這樣的高危人群，治療目的也很明確：防止他們轉(zhuǎn)為重癥。

隨著產(chǎn)量的增加，這個(gè)藥的使用越來越廣泛。比如，很多接種過疫苗的人本身重癥風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)非常低了，再使用Paxlovid，其實(shí)是希望感染癥狀能更快地緩解或載毒量更快下降早一點(diǎn)結(jié)束隔離。停藥后復(fù)陽與癥狀反復(fù)的案例，顯然給這種 “希望” 潑了盆冷水。

實(shí)際上最近一系列臨床試驗(yàn)也都在指出非高危人群中使用Paxlovid的收益可能極為有限。

除了高危人群的臨床試驗(yàn)，輝瑞還進(jìn)行了一個(gè)代號(hào)為EPIC-SR的臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)招募沒有接種過疫苗的低危人群或接種過疫苗的高危人群，研究Paxlovid在這一重癥風(fēng)險(xiǎn)不高的人群中是否緩解了癥狀，主要試驗(yàn)終點(diǎn)為用藥后連續(xù)四天出現(xiàn)癥狀緩解的比例。但在2021年12月，輝瑞的中期分析發(fā)現(xiàn)在癥狀緩解上，Paxlovid并無顯著作用 [13]。2022年6月14日，輝瑞干脆宣布停止EPIC-SR試驗(yàn) [14]。因?yàn)槌岁P(guān)于癥狀緩解的主要終點(diǎn)未能達(dá)到，在次要終點(diǎn)降低住院死亡風(fēng)險(xiǎn)上，藥物組576人有5人住院，安慰劑組569人10人住院，風(fēng)險(xiǎn)下降雖然有51%，但未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。

這一結(jié)果反映了在非高危人群中使用Paxlovid很難獲得良好收益。這一人群本身住院風(fēng)險(xiǎn)不高，留給該藥進(jìn)一步降低風(fēng)險(xiǎn)的空間自然也非常小。

在EPIC-SR中止前，用Paxlovid做預(yù)防的臨床試驗(yàn)EPIC-PEP也已經(jīng)失敗。該試驗(yàn)招募了近三千人，標(biāo)準(zhǔn)是近期家人確診新冠陽性、但本人抗原檢測陰性且無癥狀。比較服用Paxlovid5天或10天的人與安慰劑組，感染風(fēng)險(xiǎn)是否下降。結(jié)果用藥5天與10天，相對安慰劑組，試驗(yàn)組的感染風(fēng)險(xiǎn)分別下降了32%與37%，沒達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著水平，不能排除只是偶然出現(xiàn)了這類差異分布 [15]。

EPIC-SR、EPIC-PEP的失敗，再加上實(shí)踐中停藥后復(fù)陽癥狀反復(fù)的記錄，越來越多的證據(jù)表明，Paxlovid這類新冠抗病毒藥的關(guān)鍵作用是降低高危人群的重癥風(fēng)險(xiǎn)，而緩解癥狀或者加速核酸轉(zhuǎn)陰未必是合理的目標(biāo)。

在Paxlovid進(jìn)入中國后，國內(nèi)也有研究人員研究用藥后核酸轉(zhuǎn)陰的時(shí)間是否縮短、在醫(yī)務(wù)人員中用于預(yù)防是否有效等。國內(nèi)一些新冠抗病毒藥的試驗(yàn)終點(diǎn)也往往選擇核酸轉(zhuǎn)陰或癥狀緩解，比如最近VV-116與奈瑪特韋/利托那韋的頭對頭試驗(yàn)與第一個(gè)獲批的國產(chǎn)新冠口服藥阿茲夫定均是如此。結(jié)合奈瑪特韋/利托那韋這一系列的臨床試驗(yàn)結(jié)果以及國外實(shí)踐里遇到的問題，我們需要重新思考國內(nèi)新冠抗病毒藥的研發(fā)是否找對了治療目標(biāo)與試驗(yàn)終點(diǎn)。


《知識(shí)分子》專欄作者

阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校博士，現(xiàn)就職于藥企從事新藥研發(fā)工作，業(yè)余寫寫科普，微信公眾號(hào)：一個(gè)生物狗的科普小園。

周葉斌

 參考文獻(xiàn)：（上下滑動(dòng)可瀏覽）1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp2117115

2.https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/your-health/quarantine-isolation.html

3.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2118542

4.https://doi.org/10.1136/bmj.m3379

5.https://www.researchsquare.com/article/rs-1588371/v3

6.https://www.bloomberg.com/news/newsletters/2022-04-30/coronavirus-daily-urgent-data-sought-on-pfizer-s-paxlovid-for-covid

7.https://emergency.cdc.gov/han/2022/pdf/CDC_HAN_467.pdf

8.https://www.webmd.com/lung/news/20220630/fauci-paxlovid-rebound-worse-symptoms

9.https://www.whitehouse.gov/wp-content/uploads/2022/07/Letter-7.22.pdf

10.https://www.fda.gov/media/155194/download

11.https://www.biospace.com/article/pfizer-nih-in-talks-to-begin-study-of-longer-paxlovid-dosing-regimen/

12.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2793357

13.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results

14.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-reports-additional-data-paxlovidtm-supporting

15.https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-shares-top-line-results-phase-23-epic-pep-study

制版編輯 | 姜絲鴨



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