? 微拍福利110,婷婷四房综合激情五月在线,亚洲 欧美 国产 日韩 中文字幕

亚洲 a v无 码免 费 成 人 a v,性欧美videofree高清精品,新国产三级在线观看播放,少妇人妻偷人精品一区二区,天干天干天啪啪夜爽爽av

施一公黃志偉等人解開的B細胞受體結(jié)構(gòu)，為何被認為是業(yè)內(nèi) “圣杯” 級別的問題？

2022/09/08
導讀
基于免疫學原理來設計疫苗、藥物的愿景將會得到新的啟發(fā)與工具
9.8
知識分子The Intellectual
B細胞受體 | 圖源：wikipedia


 導  讀

完整B細胞抗原受體復合物的高分辨率的結(jié)構(gòu)，一直是領域中的研究難點和熱點，半個世紀以來都沒有突破，是B細胞免疫學研究領域 “圣杯” 級別的問題之一?，F(xiàn)在，隨著這個問題的解決，基于免疫學原理來設計疫苗、藥物的愿景將會得到新的啟發(fā)與工具。


撰文 | 宋安娜


 ●                  　●                   　●


8月18日，哈爾濱工業(yè)大學生命科學與技術(shù)學院黃志偉課題組在《科學》（Science）上發(fā)表題為《兩種亞型的人類B細胞受體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)》（Cryo-EM structures of two human B cell receptor isotypes）的研究文章，報道了B細胞受體復合物亞基的組裝、識別機制。

圖1 黃志偉課題組的文章 | 圖源：science.org


同一天，《科學》還在線發(fā)表了另一篇解析B細胞受體復合體結(jié)構(gòu)的文章，來自西湖大學生命科學學院教授施一公及其博士后宿強等人的論文《人IgM B細胞受體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)》（Cryo-EM structure of the human IgM B cell receptor）。

圖2 施一公等人的文章 | 圖源：science.org

當人體免疫細胞B細胞遇到外來病原體抗原刺激時，B可分化成漿細胞和記憶B細胞，進一步合成和分泌抗體，對付入侵者。這個過程當中，一個關(guān)鍵的步驟是，識別入侵者是敵是友，而這個過程依賴于B細胞受體。因此，B細胞受體的免疫識別、免疫活化的結(jié)構(gòu)基礎與分子機制問題一直是免疫學領域的重要基礎科學問題。

1972年，杰拉爾德·埃德爾曼（Gerald M. Edelman）和羅德尼·羅伯特·波特（Rodney R. Porter）憑借對可溶性抗體（血液中的抗體）的分子結(jié)構(gòu)的解析而獲得諾獎。清華大學生命學院長聘教授、清華大學免疫學研究所研究員劉萬里告訴《知識分子》，完整B細胞抗原受體復合物的高分辨率的結(jié)構(gòu)，一直是領域中的研究難點和熱點，半個世紀以來都沒有突破，是B細胞免疫學研究領域的 “圣杯” 級別的問題之一。

劉萬里說，早在1990年代，人們就知道B細胞抗原受體的組分是一個由4個基因編碼、6個多肽鏈組成的復合物，現(xiàn)在，兩篇 “背靠背” 論文所報道的工作則是讓人們在亞納米的精度上看清楚這些組分是如何組裝在一起的。這就像一張不同組分在一起的家庭照，過去人們看到了成員依稀的輪廓，現(xiàn)在可以看清楚每個人臉上的毛孔。

圖3 B細胞的 “生命周期” 概略示意圖




如何看清楚B細胞受體的每個 “毛孔”？

骨髓中的造血干細胞，一部分在胸腺中發(fā)育成T淋巴細胞，一部分在骨髓中發(fā)育成B淋巴細胞。T細胞在體液免疫和細胞免疫均發(fā)揮作用，且可分泌淋巴因子；B細胞只在體液免疫發(fā)揮作用。人體大多數(shù)免疫反應都是由細胞免疫和體液免疫共同完成的。 

與巨噬細胞，NK細胞等天然免疫細胞不同，B細胞和T細胞參與的適應性免疫具有特異性，能夠根據(jù)抗原的不同產(chǎn)生針對性的抗體。在這個過程中，T細胞受體（TCR）和B細胞受體（BCR）是關(guān)鍵一環(huán)，它們能夠識別抗原信號、把信號跨膜傳遞至胞內(nèi)。

對于B細胞來說，成熟的每一個B細胞都帶一種能識別不同物質(zhì)結(jié)構(gòu)的蛋白分子，就是B細胞受體（BCR，B cell receptor）。當有病原入侵我們，B細胞在其受體完成病原識別后，就會制造出特異性的抗體并復制自己?？贵w飛出去結(jié)合在病原上，可以直接殺死或者幫助其他免疫細胞殺死這些病原。當病原被清除，失去了目標的B細胞大多數(shù)會自然滅亡，留下少部分分泌抗體在體內(nèi)巡邏一段時間。

“T細胞受體或者B細胞受體如何把抗原的信號傳遞到細胞內(nèi)、完成接下來的免疫反應，這實際上是領域內(nèi)特別重要的的問題，也是免疫學一個非?；A的問題?！?黃志偉在接受《知識分子》采訪時表示。

人類B細胞受體有五種同種型，黃志偉團隊解析了人IgG和IgM兩種同種型的BCR復合物結(jié)構(gòu)；施一公研究組則報道了人源IgM同種型B細胞受體的電鏡結(jié)構(gòu)。為獲取BCR高分辨率結(jié)構(gòu)信息，兩個課題組成功搭建BCR重組表達和純化系統(tǒng)，并利用冷凍電鏡單顆粒技術(shù)對幾百萬個單一BCR顆粒進行成像解析，最終成功重構(gòu)出原子級分辨率的視圖。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩個團隊所解析的IgM亞型結(jié)構(gòu)是彼此一致的，這些結(jié)構(gòu)也證實了之前只依靠生化結(jié)果推測的結(jié)構(gòu)細節(jié)。B 細胞受體的膜抗體具有熟悉的Y形，兩個片段抗原結(jié)合（Fab）臂通過鏈接到一個片段可結(jié)晶（Fc）腿，繼而連接到一個跨膜結(jié)構(gòu)域。

這次研究揭示，BCR膜抗體保持其Y形，其中Fab臂保持自由，而Fc部分以1：1的化學計量學與Iga-Igb異質(zhì)二聚體結(jié)合。同時，二者之間的裝配主要依賴跨膜螺旋間多個極性殘基的相互作用，而這些膜內(nèi)的相互作用在不同物種和不同抗體類別中是高度保守的，這也進一步印證了先前該區(qū)域?qū)CR的組裝和功能至關(guān)重要這一結(jié)論。

黃志偉團隊還解析了IgG1 B細胞受體的結(jié)構(gòu)，從而對IgM-BCR和IgG-BCR的結(jié)構(gòu)進行比較，揭示了亞型之間的結(jié)構(gòu)差異以及保守之處。

相比較IgM-BCR，IgG-BCR的mIg分子與Igα-Igβ二聚體結(jié)合較為松散，更容易出現(xiàn)獨立存在于質(zhì)膜的mIg分子；另一方面也可能為后期IgM-BCR和IgG-BCR信號轉(zhuǎn)導機制上的差異提供了結(jié)構(gòu)學的基礎。

西湖大學研究人員、論文第一作者及共同通訊作者宿強在接受《知識分子》訪談時介紹說，他們團隊則得出了未結(jié)合抗原的靜息狀態(tài)下人IgM-BCR的3.3埃冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)，分辨率更高。此外，他們還揭示了IgM胞外區(qū)域三個潛在的表面結(jié)合位點，這可能有助于用于疾病干預的治療性抗體或微型蛋白質(zhì)的理性設計。

圖4 IgM-BCR復合物的整體結(jié)構(gòu)圖



支撐抗體類藥物和疫苗研發(fā)

宿強等人今年2月向Science投稿，半年后發(fā)表，整個過程比較順利，審稿人多對文章的意義持積極、支持的態(tài)度。宿強說，有審稿人表示，解析B細胞受體復合體，對于理解B細胞的活化過程非常重要；也有審稿人的審稿意見是，“這項研究是B細胞生物學的一個巨大突破，值得發(fā)表在Science?！?/span>

B細胞受體的組分由德國馬普所的 Michael Reth 實驗室于1990年鑒定發(fā)表。在之后的三十多年中，人們對BCR胞外區(qū)如何識別各種抗原并激活B細胞信號通路進行了深入的研究，但作為BCR復合物如何進行組裝的分子機制仍然未知。

既然是免疫學中的基礎問題，那么，在過去很多年里，來自全球各地開展免疫學基礎研究的科學家們必然也在致力于完成這項任務，為何直到現(xiàn)在才成功？

此前，這的確是一個大家都想解決卻未能成功的重要問題。黃志偉解釋說，B細胞、T細胞與其它受體不太一樣，它們是單次跨膜的多亞基的受體，所以比一般的受體更復雜而且更不穩(wěn)定，像GPCR這樣的受體是7次跨膜，所以相對而言比較穩(wěn)定。

而B細胞和T細胞的受體，連蛋白都很難表達出來，更不要說解析它的結(jié)構(gòu)了。他介紹，實際上，對于T細胞受體，在大約30年前，如何解析它的結(jié)構(gòu)就是領域內(nèi)很火的一個研究熱點，當時很多實驗室在做，但是一直沒有成功，很多人就放棄了。

一位不愿具名具名的教授指出，如果沒有冷凍電鏡的飛速發(fā)展，使得單分子的成像分析技術(shù)如此先進，肯定是做不了這件事的。但他也表示，黃志偉等團隊之所以能夠來做出這些成果，除了技術(shù)的加持，也非常依賴于他們實驗室在純化和穩(wěn)定大分子生物復合物蛋白方面的功力。

實際上，黃志偉團隊的研究方向主要是免疫和神經(jīng)生物學領域的重要生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，及天然免疫系統(tǒng)激活的新基因及其信號通路。而基于在T細胞受體的分子組裝、免疫性機制方面的研究，黃志偉曾在2020年獲得過科學探索獎。

宿強也表示，能夠取得這個突破，是團隊多年在膜蛋白領域內(nèi)研究和積累的結(jié)果。比如，IgM-BCR本身柔性比較大，他與其他研究人員通過共表達一個pERp1酶，促進二硫鍵形成，在蛋白質(zhì)層面將它的結(jié)構(gòu)折疊得更穩(wěn)定，另外也通過大量的計算嘗試，找到一個條件可以解析它最穩(wěn)定的狀態(tài)。

B細胞和T細胞的發(fā)現(xiàn)，被認為是現(xiàn)代免疫學的起點。最近10年，腫瘤治療領域最明星的制藥成就，便是腫瘤免疫治療藥物。與此同時，2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎就頒給了腫瘤免疫治療方向，這種治療的原理正是通過釋放被癌細胞抑制的T細胞功能，來達到治療癌癥的目的。

除了參與B細胞增殖分化這一重要的免疫過程以外，BCR還是B細胞淋巴瘤的藥物靶點。例如，2019年羅氏制藥獲批的藥物Polivy（Polatuzumab vedotin）是一種抗體偶聯(lián)藥物，將單克隆抗體和抑制有絲分裂的細胞毒劑進行偶聯(lián)。該抗體偶聯(lián)藥物可以結(jié)合BCR中的Igβ組分，對B細胞淋巴瘤細胞精準殺傷，被批準用于治療彌漫大B細胞淋巴瘤。

人們更為熟悉的新冠疫苗，也依賴B細胞的出動。新冠疫苗的原理就是將新冠病毒關(guān)鍵的S蛋白注射到體內(nèi)，讓B細胞、T細胞等去捕獲該S蛋白，B細胞就可以分化漿細胞產(chǎn)生抗體，而且會幫助人體 “記住” 病毒的樣子，以在下一次病毒真正來臨時產(chǎn)生抗體。

而現(xiàn)在，隨著這些基礎生物學的問題一點點解決，基于免疫學原理來設計疫苗、藥物的愿景將會得到新的啟發(fā)與工具。

劉萬里打了一個很通俗的比方，科學家們過去只知道，有一種機器叫BCR，如果把面粉和餡料放進去，就會生產(chǎn)出來美味的餃子，即對付病原體所分泌的抗體，然而，人們不知道這個機器內(nèi)部是如何運轉(zhuǎn)的，因而也就難以進行改造。而掌握了這個機器運轉(zhuǎn)的機制，就可以更加自主地設計不同口味、精細程度與大小的餃子了。

當面對外來病原體威脅時，機體希望BCR活躍起來，為分泌抗體做好準備，當不需要時，機體希望BCR能安靜一些，否則，過分激活可能會帶來自身免疫性疾病。這就是醫(yī)藥研發(fā)人員希望能夠調(diào)控的一類免疫狀態(tài)。

了解B細胞受體的結(jié)構(gòu)，有助于實現(xiàn)這個目的。宿強告訴《知識分子》，他所在的團隊已經(jīng)解析了靜息狀態(tài)下的BCR結(jié)構(gòu)，接下來希望了解B細胞激活時，亦即結(jié)合抗原時BCR的結(jié)構(gòu)?；谶@些研究，可以設計一些小分子或者納米抗體，將BCR更好地穩(wěn)定在激活狀態(tài)，這樣設計出來的疫苗可能就會更加高效；同樣，這些小分子或者納米抗體將BCR穩(wěn)定在靜息狀態(tài)時，可能作為免疫抑制劑，用于治療自身免疫性疾病。
制版編輯 | 姜絲鴨


參與討論
0 條評論
評論
暫無評論內(nèi)容