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付巧妹談諾獎得主帕博:為興趣而研究,他可以忽略年齡

2022/10/10
導(dǎo)讀
“這一次諾獎,也是對我們這個領(lǐng)域的影響力的清晰認(rèn)可”
10.9
知識分子The Intellectual

付巧妹和今年諾獎得主斯萬特·帕博 | 受訪者供圖


 編者按

中科院古脊椎與古人類研究所研究員付巧妹曾經(jīng)是今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主斯萬特·帕博的學(xué)生。得知導(dǎo)師獲獎的消息,10月4日,付巧妹就她眼中的帕博與古人類基因組學(xué)研究等話題接受了《知識分子》的訪談。

訪談、撰文 | 陳曉雪責(zé)編 | 錢煒


 ●                   ●                    

2022年10月3日,諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予瑞典科學(xué)家、德國馬普演化研究所研究員斯萬特·帕博(Svante P??bo),以表彰他對已滅絕的古人類基因組學(xué)和人類演化方面的發(fā)現(xiàn)。


圖1
進化遺傳學(xué)家斯萬特·帕博(Svante P??bo)
攝影/艾維

從2009年1月到2013年底,付巧妹在帕博課題組完成了博士訓(xùn)練,并做了一輪博士后研究。期間,從2010年起負(fù)責(zé)中德聯(lián)合實驗室搭建等。隨后,她在美國哈佛大學(xué)做了兩年博士后,2015年底正式回國,2016年1月起擔(dān)任起中科院古脊椎與古人類研究所古DNA實驗室(現(xiàn)為分子古生物學(xué)實驗室)主任,主要從事古基因組學(xué)研究工作。

付巧妹告訴《知識分子》,帕博是古基因組學(xué)領(lǐng)域的開創(chuàng)者之一。他從對木乃伊的興趣出發(fā),對人類演化的歷程產(chǎn)生了興趣,一直對這個問題進行探索和研究,不求回報式的堅持,最終讓他發(fā)現(xiàn)了尼安德特人、丹尼索瓦人和現(xiàn)代人混血的歷史。

帕博對科學(xué)的興趣和堅持,也深深影響到了付巧妹。她說希望自己未來能夠在東亞發(fā)現(xiàn)新的滅絕古人類,了解生活在東亞的人類的演化圖景。


導(dǎo)師獲諾獎,是對古基因組學(xué)領(lǐng)域的認(rèn)可
《知識分子》:帕博教授這次獲獎,主要與人類演化的研究有關(guān)。您怎么看待他這次獲獎?

付巧妹:他其實是這個領(lǐng)域(古基因組學(xué))的開創(chuàng)者之一。古基因組學(xué)本身的影響力和研究跨度其實比大家想的要大,因為它延伸到了很多方面,不光是解碼古基因組本身,而且跟其他很多領(lǐng)域也有結(jié)合。比如,最近斯萬特做的一些跟新冠肺炎相關(guān)的研究,發(fā)現(xiàn)與感染新冠后導(dǎo)致呼吸衰竭相關(guān)的一些關(guān)鍵基因的位點,可能來自尼安德特人 [1]。另外,今年Science發(fā)表的一個研究是講大腦復(fù)雜性的,我們現(xiàn)代人和尼安德特人的腦容量是差不多的,但是就因為一個氨基酸的不同,我們的神經(jīng)細胞更多,導(dǎo)致認(rèn)知能力就提高了 [2]。這一次諾獎,也是對我們這個領(lǐng)域的影響力的清晰認(rèn)可。

圖2 重構(gòu)的尼安德特人骨架(左)與現(xiàn)代人骨架(右)| 圖源:美國自然歷史博物館


諾獎工作里有兩篇一作
《知識分子》:您在帕博教授的實驗室完成了博士研究,也做了一輪博士后。期間的工作主要有哪些?

付巧妹:我的工作主要分兩塊。一塊是丹尼索瓦人的研究,其實最初沒有人知道這是一個未知人群,我很有幸做了與它相關(guān)的大部分實驗,還從丹尼索瓦人的角度做了一些相關(guān)的分析,后來也參與了尼安德特人全基因組的一些工作。這是滅絕古人類的研究。

另外一塊是探究歐洲早期現(xiàn)代人跟尼安德特人的基因交流,歐洲早期現(xiàn)代人的遺傳特點。這部分工作的大多項目是我主導(dǎo)做的。因為斯萬特非常強調(diào)和在意,學(xué)生要能夠相對獨立去思考問題,主動的解決問題,而不是被動去完成。要想在那生存下來,需要鍛煉出這種獨立和統(tǒng)籌的能力。

圖3 解碼尼安德特人 | 圖源:mpg.de/

《知識分子》:在帕博獲獎的工作解讀中,引用的文獻里有兩篇您作為一作的論文。

付巧妹:是的。這兩篇都是關(guān)于早期現(xiàn)代人的古基因組研究,其中一部分內(nèi)容是搞明白他們與滅絕古人類基因交流的時間和次數(shù)。一篇引用到的是西伯利亞4.5萬年前的 “Ust'-Ishim” 個體的基因組,很重要的一點就是發(fā)現(xiàn)了尼安德特人跟早期現(xiàn)代人基因交流的時間是在5~6萬年前 [5]。這個高質(zhì)量(42層)基因組研究的相關(guān)分析在當(dāng)時非常有難度,組里基本沒有博士生直接負(fù)責(zé)一個大的古基因組項目。因為沒有現(xiàn)成工具,在當(dāng)時有很多分析都具有挑戰(zhàn),有些是從無到有,我能做出來,斯萬特和組里其他人都非常贊嘆。相關(guān)分析能夠做出來,并且有新發(fā)現(xiàn),我自己也非常開心。

另外一篇,是關(guān)于羅馬尼亞4萬年前的Oase 1個體的研究 [6]。這個研究的結(jié)果很有趣,也是很讓人震驚的,發(fā)現(xiàn)了這個歐洲早期現(xiàn)代人的曾曾曾祖父母有一個是尼安德特人,當(dāng)時是第一次直接分析出這么明確的信號,之前在我們現(xiàn)代人的體內(nèi)發(fā)現(xiàn)可能是一些背景或者噪音之類的(尼安德特人的基因片段),但因為它的片段很短,基本上都看不出來,而這個研究中發(fā)現(xiàn)了相對較長的尼安德特人的基因片段,證實了他們之間相當(dāng)于是存在很近的一次混血。

一直到2018年以后,我們才發(fā)現(xiàn),原來滅絕古人類之間交流還是有不少的 [7],到2021年的時候,我們發(fā)現(xiàn)滅絕古人類與現(xiàn)代人交流很頻繁 [8]

但在當(dāng)時,因為是第一次發(fā)現(xiàn)早期現(xiàn)代人和尼安德特人存在混血,那個研究(注:對4萬年前Oase 1個體的研究)也很曲折,差一點錯過,因為如果按照常規(guī),可能就會把它提取到的DNA當(dāng)做垃圾數(shù)據(jù)扔了——個體污染很嚴(yán)重,首先它的微生物污染能達到99.8%,只有0.2%是屬于人的,而0.2%里面,現(xiàn)代人線粒體的污染能達到70%。用常規(guī)分析方法,你會認(rèn)為他就是法國人;其次有古DNA的數(shù)據(jù)也非常少,基本沒法做分析。但我覺得這個個體很重要,當(dāng)時花了很大的功夫做生物信息分析,發(fā)現(xiàn)了一些很特殊的信號,覺得有可能反映他的古老性以及和尼安德特人有特殊聯(lián)系。后來針對這些問題設(shè)計了大量實驗,包括核基因組的捕獲實驗,設(shè)計了針對古人類以及1240K的芯片,最后分析數(shù)據(jù),證實了他的個體是一個很近的尼安德特人祖先和一個現(xiàn)代人的后代。

總結(jié)來說,我當(dāng)時的工作主要是研究滅絕古人類、早期現(xiàn)代人,以及早期現(xiàn)代人跟滅絕古人類之間的關(guān)系。

《知識分子》:有讀者問,現(xiàn)代人身上有1%~2%的尼安德特人的基因貢獻,這跟人與黑猩猩之間的DNA的相似性有99%有什么區(qū)別?怎么去理解?

付巧妹:這其實不是一個概念,比較的內(nèi)容是不一樣的。

我們體內(nèi)有1%~2%的尼安德特人的基因貢獻,不是說這1%到2%意味著我們跟尼安德特的差異。舉個例子,父親和母親的基因組肯定跟我們非常相似,對不對?我們的DNA就是來自于他們,50%來自父親,50%來自母親。但如果因此就說,我們跟父親或母親的基因有50%的差異?不對。

尼安德特人給了我們1%~2%,這里只是說一些基因片段,基于它的相關(guān)性質(zhì)判斷來自于尼安德特人的基因在我們體內(nèi)所有基因里的占有比例,就像我們父母給了我們50%一樣,是這個概念。

這里說我們和黑猩猩的差異是1%,同樣這個尺度來比較的話,那么我們跟尼安德特人的差異其實是1.2‰。


為了興趣,他可以忽略年齡
《知識分子》:在帕博教授課題組的時候,您最大的收獲是什么?

付巧妹:我覺得很重要一點,就是告訴我可以沖著自己的興趣去鉆研下去,而且不用太多計較結(jié)果,可以憑著自己的愛好去做這個事情。我覺得這個很重要。

《知識分子》:什么讓您有了這樣的一個感受?

付巧妹:他一直在追逐的問題,就是人何以成為人。萊比錫的演化人類學(xué)研究所得以成立,就是因為他這個命題,而且一直延續(xù)到現(xiàn)在。他整個對科研的專注和投入,至少從我接觸他開始到現(xiàn)在,十幾年了,一直是在研究他感興趣的問題。為了興趣而研究,他可以忽略他的年齡,廢寢忘食。

《知識分子》:人類從哪里來,這個問題一直都存在。帕博教授一直在嘗試回答這個問題。這里面的線索感覺很龐雜,他是怎么找到最重要的線索的?

付巧妹:他的工作是開創(chuàng)性的,這其實不是一個尋找的過程,而是一點點去摸索、不斷去克服困難的過程。

首先第一點,他最早對木乃伊很感興趣,對這些過去的古老的東西非常感興趣,他也一直向這個方向在靠攏;然后他的醫(yī)學(xué)背景,把相關(guān)的生物技術(shù)應(yīng)用起來,這都跟他從小的興趣有很大的關(guān)系。

《知識分子》:所以還是因為他本身的興趣?

付巧妹:對,我覺得從一開始,就奠定了這樣一個看起來是偶然,但也是必然的過程,因為他這么多年一直在堅持,建立了很重要的實驗流程,攻關(guān)了很多關(guān)鍵技術(shù),等等,這些都是圍繞著遇到的困難去解決的。如果你看了《尼安德特人》這本書,你能很深刻感覺到這一點。遇到問題,他會弄清楚為什么,然后怎么攻克,完全是不求回報式的,只追求極致性地解決。

圖4《尼安德特人》| 帕博/著


我個人感覺,回顧過去這么多年,他的執(zhí)著和興趣很關(guān)鍵。因為人生不都是一帆風(fēng)順的,他之所以能堅持下來去做這個事情,在遇到那么多困難的時候,如果不是這種精神的話,不是興趣導(dǎo)向的話,很難的?;蛘?,他在功成名就后,就可以不再做了,對不對?但是他沒有。

他得過科學(xué)突破獎,但是他并沒有停止他的步伐。就像我剛剛說的,跟年齡無關(guān),只要是他感興趣的,他的狀態(tài)馬上就調(diào)整。我作為他的學(xué)生,深刻受到了這種洗禮和影響。我們現(xiàn)在也是這樣。

這就像有些人喜歡看電影,或者喜歡看電視劇一樣,你要是想看,可能就不分晝夜。是一個道理。我原來在《開講啦》里也講過,不管你所謂的夢想怎樣,一定要活在當(dāng)下,一定要自己盡力去做自己想去做的,要不然永遠就是追夢了。做好當(dāng)下,才能離夢想更近。

《知識分子》:您后來又去了哈佛大學(xué) David Reich 實驗室做博后。當(dāng)時為什么會去?帕博教授的實驗室應(yīng)該是最領(lǐng)先的一個實驗室了。

付巧妹:當(dāng)時斯萬特還想讓我繼續(xù)在他那兒做博士后,但我跟他說,我很想去體驗一下不同的實驗室是什么樣子,同時也可以有不同的維度去思考。他很支持我。

在我的學(xué)術(shù)生涯中,他就是我的mentor,這個mentor不是只是一個supervisor的概念,在精神上也是有很重要的意義的。除了他,還有一位是王昌燧老師。他們教給我的很重要一點是:如果一個學(xué)生考慮的選擇,確實對他自己很有意義,就會無條件的支持。我覺得他是做得非常非常好。

《知識分子》:所以,他支持你的決定,你也覺得能夠得到他的這種肯定。

付巧妹:對,他后面也一直在支持我的工作。


混血是人類演化的一個核心
《知識分子》:關(guān)于滅絕古人類的演化和現(xiàn)代人的演化,我們所知道的一個大的圖景是什么樣子的?

付巧妹:一個核心就是混血。我們現(xiàn)在的發(fā)現(xiàn)傾向于認(rèn)為滅絕古人類,首先是多樣的,其次是無處不在的,它們不僅和我們現(xiàn)代人之間,而且在它們本身不同群體相互之間的交流是非常頻繁的,這是超過我們之前的想象的。

也就是說,其實大家都是融合的結(jié)果,而且到后期還在不斷的融合。

《知識分子》:您說的融合,會對現(xiàn)代人獨立起源于非洲的理論有影響嗎?

付巧妹:這其實討論的不是一個問題。人類本身是最早起源于非洲的,但是后期一直有不同的人群在不停地走出來,而且即便是現(xiàn)代人,是不是只有一波走出來?事實上,現(xiàn)在古DNA很多證據(jù),包括我近幾年參與到斯萬特團隊的一些歐洲的工作。比如,去年的一篇文章 [8],很重要的一點是發(fā)現(xiàn)了在歐洲4萬多年前的人群,并不是遺傳意義上的歐洲人,而跟東亞人、還有美洲人群非常相關(guān)。

這篇文章,除了發(fā)現(xiàn)他們跟滅絕古人類的關(guān)系,它印證了我2017年在田園洞人文章里提出的一個推測,有可能曾經(jīng)存在一個未知古老的人群,把某些3.5萬年前古歐洲人群跟東亞的人群很大關(guān)聯(lián)起來,但這個人群并不一定是歐洲人。結(jié)果去年的工作,相當(dāng)于是把這個人群找到了 [9]

這個未知古老的人群,他跟東亞的支系群體有聯(lián)系,卻跟在他之后的歐洲人——跟他同一個遺址、3.7萬年的人群沒有關(guān)系,這說明很有可能,現(xiàn)代人從非洲走出來也是一波一波的,先走出來的人群被后面人群的浪潮給稀釋或替代了,在之后的人群中不能看見(他們明顯的信號)了,但不意味著他們沒有存在過?,F(xiàn)在通過古DNA,我們證實了他們存在。這一波人群,可能跟東亞會更有關(guān)聯(lián),因為它更早走出來,有這種可能性。

另外,如果我們把現(xiàn)代人所有已知基因組中,與尼安德特人有關(guān)的基因位置——因為尼安德特人在我們基因組上的位置是不一樣的——拼湊起來,就像拼圖一樣,放在基因組上看能拼出多少,你會發(fā)現(xiàn)尼安德特人的基因貢獻能夠有20%。

所以,這種混血是比較頻繁的。人類的演化其實是一個是大熔爐的體現(xiàn),本身就是一個多元融合的過程。


希望在有生之年弄清東亞人類的演化
《知識分子》:聚焦到東亞的人類演化,您覺得哪些問題比較值得關(guān)注?

付巧妹:就人類演化本身,我非常期望有可能找到在東亞生活的滅絕古人類的基因組,能做出來。我們這么多年其實花費了很大的精力在做這方面的工作,到目前為止還是發(fā)現(xiàn)的已知的滅絕古人類,是在青藏高原發(fā)現(xiàn)的丹尼索瓦人。不過我想也許有一種可能,雖然這種古人類因為是在俄羅斯丹尼索瓦洞第一次發(fā)現(xiàn)的,所以叫做丹尼索瓦人,但它的大根據(jù)地不見得在那兒,它的分布可能非常廣泛。

我希望能夠弄清楚到底是怎么回事,但這需要巨大的責(zé)任感和不懈的堅持,也不知道什么時候才能做出來。

知識分子:青藏高原的丹尼索瓦人,是用古蛋白做出來的,對嗎?

付巧妹:青藏高原當(dāng)時的骨骼樣品,最后做出來結(jié)果的就是下頜骨的古蛋白,當(dāng)時也做了古DNA實驗,但沒有檢測到DNA。這個個體蛋白的信息還是有限的,你也只能鑒定出是什么種屬,再深入到遺傳特點和其他細節(jié)就很難了。我們還是想搞明白丹尼索瓦人的分布、擴散以及他的遺傳影響,包括跟現(xiàn)代人的交流,對現(xiàn)代人適應(yīng)環(huán)境的影響等等,但我不知道有沒有可能在有生之年做出來,但是至少是我的希望之一。

另外,也希望有可能做出未知的(滅絕古人類的DNA)。一旦有,他對整個學(xué)術(shù)的影響非常大,因為他不僅僅是人類譜系里的成員,他對我們現(xiàn)代人的影響,以及他留在現(xiàn)代人中的一些適應(yīng)性基因,或者是了解我們?nèi)绾纬蔀楝F(xiàn)在的我們,可能都會有一定的幫助。

除此以外,東亞本身人群的形成,以及不同因素對他們的影響。不同因素包括幾個方面,一個是環(huán)境,一個是文化,文化跟人之間的關(guān)系,環(huán)境對人的影響。我想在這些維度下弄清楚是怎么回事。

《知識分子》:有一種觀點認(rèn)為,帕博教授是在歐洲做的古人類基因組,儲存條件更好,比如在冰凍層的低溫下發(fā)現(xiàn)的樣本,更有可能做出久遠年代的古人類的基因組。而國內(nèi)的考古地點主要位于南方,天氣濕熱,導(dǎo)致樣本儲存的條件不是很好,更不容易提取出更久的古人類的DNA?

付巧妹:我覺得所有事情都是要去做了才知道結(jié)果。而且,國內(nèi)也有許多北方的遺址。2020年的時候,我們發(fā)表的(青藏高原東北部)白石崖溶洞沉積物的研究,最古老的地層年代大約在19萬年前,我們在這個地層里把已經(jīng)滅絕了的鬣狗的古DNA提取出來了,只不過這一層里面暫時沒有找到人類的古DNA[3]。除此以外,大量嘗試后,僅在10萬年前、6萬年前的地層里,我們提取和分析出丹尼索瓦人的線粒體DNA。

其實每一項研究的背后都經(jīng)歷了很多年的積累和摸索,國外做的很多工作其實背后都有大量的嘗試。雖然在國內(nèi)的工作會更難做,但是相信堅持去做,去嘗試,總會有收獲的。以這項沉積物研究為例,它也很難做(從 “土” 里追蹤滅絕古人類的DNA),大家看不到的是我們實驗室做了很多年,幾十個遺址,每個遺址每個地層做多個樣品,工作量非常大,分析難度也比較挑戰(zhàn),但是到目前為止僅做出來一個遺址——白石崖溶洞的結(jié)果。

我們不會去預(yù)設(shè)不可能性,也不會因為確實是有困難,就不去嘗試,不去努力了,挑戰(zhàn)是有它非常無奈和困難的地方,但這也是探索性研究的一個魅力。我們需要的是并非為了成功,而是不停地去探索你想做的工作,把它的極限挖掘出來的研究。

《知識分子》:雖然理論上是年代越久,或者埋藏條件不太好,更難做出發(fā)現(xiàn),但還是要去嘗試,嘗試就會有意外發(fā)生。

付巧妹:2014年發(fā)表的40萬年前歐洲古人類線粒體DNA的提取工作,我也參與了,其中有一篇我是第二作者 [4]。那是來自西班牙的一個地下洞穴,非冰凍層的樣本。按照當(dāng)時的想法,一般認(rèn)為(提取古DNA的上限)是不可能超過10萬年的。這么說的話,是不是10萬年以上的樣本都不應(yīng)該嘗試了?沒有,仍然在努力,結(jié)果我們在40萬年(的樣本)里面提取和分析出來了古DNA。


新興學(xué)科在國內(nèi)仍需更穩(wěn)定的支持
《知識分子》:回到國內(nèi),和在國外做研究,有什么不一樣嗎?

付巧妹:我的感覺是國內(nèi)需要平衡的事情要更多一些,估計大多數(shù)人都有這樣的感受。這會需要自己不斷的提醒自己,要更專注在不斷去堅持做自己感興趣的事情上。

《知識分子》:國內(nèi)的古基因組研究在國際上的影響如何?

付巧妹:其實國內(nèi)的工作,目前在國際上的影響力也非常大。除了原創(chuàng)性成果在國際上得到關(guān)注以外,像Science去年策劃了人類基因組計劃20周年的特刊,邀請了四個方向的代表性團隊來寫綜述,其中有一個方向是關(guān)于人類演化的,是邀請我們團隊來寫的綜述。另外,Cell今年針對生物技術(shù)的影響和未來的展望寫前瞻性的評論文章,在古基因組學(xué)這方面也是邀請了我們團隊寫評述,今年7月上線的。

《知識分子》:國內(nèi)的古基因組研究,目前還有哪些挑戰(zhàn)?

付巧妹:大多數(shù)人都能找到一些經(jīng)費,這兩年的情況情況也好很多。

不過也存在一個現(xiàn)象,雖然在國內(nèi),古基因組學(xué)這個方向很熱,但因為沒有設(shè)立單獨的學(xué)科或領(lǐng)域。影響到一些涉及學(xué)科的關(guān)鍵性問題,也不利于學(xué)科發(fā)展。

《知識分子》:國內(nèi)對古基因組學(xué)還沒有明確的資助方向?

付巧妹:因為它是新興學(xué)科,這也很正常。目前申請一些支持或填報信息之類的時候并沒有專門的學(xué)科選項,可能在遺傳學(xué)或地質(zhì)學(xué)里去選比較相關(guān)的學(xué)科門類。

這不光是我們的學(xué)科,有很多新興學(xué)科,如果不是面向應(yīng)用的,可能都會有類似的問題。

目前對我們這個方向的認(rèn)可是有的,包括經(jīng)費上的一定支持,但從學(xué)科的分配和設(shè)置上,還是有些匱乏,希望未來有所改變。

 參考文獻:
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3.Zhang, D., Xia, H., Chen, F., Li, B., Slon, V., Cheng, T., ... & Fu, Q. (2020). Denisovan DNA in late Pleistocene sediments from Baishiya Karst Cave on the Tibetan plateau. Science, 370(6516), 584-587.

4.Meyer, M., Fu, Q., Aximu-Petri, A. et al. A mitochondrial genome sequence of a hominin from Sima de los Huesos. Nature 505, 403–406 (2014). https://doi.org/10.1038/nature12788

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6. Fu, Q., et al., An early modern human from Romania with a recent Neanderthal ancestor. Nature, 2015. 524(7564): p. 216-9.

7. Villanea, F.A., Schraiber, J.G. Multiple episodes of interbreeding between Neanderthal and modern humans.Nat Ecol Evol 3, 39–44 (2019). https://doi.org/10.1038/s41559-018-0735-8

8. Hajdinjak, M., Mafessoni, F., Skov, L.et al. Initial Upper Palaeolithic humans in Europe had recent Neanderthal ancestry. Nature 592, 253–257 (2021)

9. 王一葦,隱秘的關(guān)系:尼安德特人和歐洲早期現(xiàn)代人談了多少場戀愛?知識分子. 2021 http://sx80fy.cn/depth/newsview/11133?category=other


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