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混亂的產(chǎn)前基因檢測：“技術(shù)跑到了臨床前頭”

2022/11/25
導(dǎo)讀
11.25
知識分子
The Intellectual

擴(kuò)展版產(chǎn)前基因檢測靠譜嗎？| 圖源：pexels.com


 導(dǎo)  讀

基因檢測技術(shù)雖然先進(jìn)，但無論是產(chǎn)前基因篩查還是診斷都有著各自的局限。眼下，利益的驅(qū)使、不規(guī)范的操作和對技術(shù)不了解產(chǎn)生的不合理期望，卻常常扭曲了基因檢測技術(shù)的正常運(yùn)作。講清各種產(chǎn)前基因檢測技術(shù)的特點(diǎn)和問題，才能保護(hù)孕婦及其家庭的利益，避免風(fēng)險(xiǎn)。

訪談、撰文 | 張?zhí)炱?/span>
責(zé)編 | 錢煒


●                  　●                   　●

“技術(shù)跑到了臨床前頭?！?在談到國內(nèi)產(chǎn)前基因檢測發(fā)展現(xiàn)狀時，全國產(chǎn)前診斷專家組成員、北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科副教授蔣宇林如是說。


近年來，產(chǎn)前基因檢測產(chǎn)業(yè)一直呈增長趨勢，市場規(guī)模自2017年的44億元增長到2020年的68億元。在新冠疫情之前，有報(bào)告曾預(yù)測，隨著二孩政策放開，高齡高危孕產(chǎn)婦比例明顯增高，加上技術(shù)應(yīng)用范圍和檢測范圍的擴(kuò)大，到2023年，無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測市場將有望達(dá)到百億元以上。


不過，受到新冠疫情影響，2021年，產(chǎn)前基因檢測市場規(guī)模實(shí)際略有下降，減少到65億元。但業(yè)內(nèi)依然看好這一領(lǐng)域，鑒于目前該行業(yè)的市場滲透率不足50%，認(rèn)為其仍有很大發(fā)展?jié)摿Γ?/span>


然而，在討論 “市場” 與 “錢” 之前，對于這樣一個涉及到無數(shù)家庭與新生命的新領(lǐng)域，我們有必要先審視這一技術(shù)本身。



擴(kuò)展版產(chǎn)前基因檢測靠譜嗎？
無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT），又叫無創(chuàng)產(chǎn)前篩查（NIPS），屬于產(chǎn)前篩查技術(shù)的一種。NIPT篩查的目標(biāo)主要是唐?綜合征（21三體綜合征）、愛德華?綜合征（18三體綜合征）、帕陶?綜合征（13三體綜合征）這幾種胎兒常見染色體疾病。美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會（ACMG）于2016年發(fā)布共識，表明NIPT是最敏感的21、18、13三體綜合征檢測手段。


近年來，國內(nèi)市場上開始流行一種擴(kuò)展版無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（NIPT plus），把無創(chuàng)產(chǎn)前篩查的檢測范圍從21、18、13三體綜合癥擴(kuò)展至其他染色體數(shù)目異常、胎兒性染色體異常以及致病性染色體微缺失/微重復(fù)綜合癥（致病性拷貝數(shù)變異）。不同機(jī)構(gòu)的檢測項(xiàng)目不一，有些機(jī)構(gòu)甚至宣稱自家的 NIPT plus 可以檢測上百種疾病。


NIPT檢測三體綜合癥的效力已經(jīng)得到學(xué)術(shù)界公認(rèn)。但是，否應(yīng)該把NIPT的檢測項(xiàng)目擴(kuò)展到其他病癥，學(xué)術(shù)界還存在爭議，國內(nèi)也沒有全國性的專家共識和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。


全國產(chǎn)前診斷專家組成員、北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科副教授蔣宇林告訴《知識分子》，他非常支持NIPT，因?yàn)檫@種技術(shù)比以前的血清學(xué)篩查策略要優(yōu)越很多。但他對 NIPT plus 的看法相對保守，“至少不能像某些檢測機(jī)構(gòu)說的那樣，說它可以做一百種或幾百種遺傳病，對于那些疾病，它的檢測性能是完全沒有評估的?！?/span>


一些 NIPT plus 項(xiàng)目的廣告聲稱篩查準(zhǔn)確率大于99%，但這只是模糊的廣告話術(shù)，并未說明這個篩查率是針對21三體綜合癥，還是同時檢測的近百種疾病。


重慶市婦幼保健院的一項(xiàng)分組實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用無創(chuàng)產(chǎn)前檢測技術(shù)的小組總檢出率達(dá)到33.2%，性染色體疾病的檢出率達(dá)到6.93%，顯著高于使用其他篩查技術(shù)的組別 [1]。但這個數(shù)字顯然離宣傳的99%相差甚遠(yuǎn)。


《產(chǎn)前診斷》期刊登載過國際產(chǎn)前診斷學(xué)會（ISPD）對于擴(kuò)展無創(chuàng)產(chǎn)前檢測技術(shù)的一次辯論，部分學(xué)者表示盡管對21、18、13三體綜合征篩查很有效，但在篩查其他染色體異?；蚝币姷某Ｈ旧w三體時，臨床效用的證據(jù)較少。辯論雙方意見不一，最后，多數(shù)人仍不贊成NIPT擴(kuò)展到篩查微缺失、性染色體異常和罕見的常染色體三體 [2]。


“它說不清楚，比如說某一種染色體的微缺失，100個這樣的人，能夠診斷多少，會漏掉多少，這些數(shù)據(jù)沒辦法提供。所以它就不符合一個臨床檢測的要素，沒有辦法去判斷它對于疾病的診斷的精準(zhǔn)度，所以就一直沒有被批準(zhǔn)”，蔣宇林說。


尤其是檢測項(xiàng)目里包括的一些罕見病。罕見病由于病例少，難以提供可靠的臨床循證證據(jù)，檢測效力尤其容易出問題。


《八點(diǎn)健聞》報(bào)道過這樣一起無創(chuàng)基因檢測假陰事件。山東煙臺的一位44歲產(chǎn)婦做了一家檢測機(jī)構(gòu)的 “無創(chuàng)DNA PLUS” 檢查，檢測項(xiàng)目包含唐氏綜合征等疾病，也包括幾十種染色體微缺失/重復(fù)導(dǎo)致的疾病，當(dāng)時的檢測結(jié)果很正常。


然而孩子出生后，卻患上了小胖威利綜合征（Prader-Willi syndrome），這種罕見病正屬于 “無創(chuàng)DNA PLUS” 的檢測項(xiàng)目，報(bào)告單上明確寫著 “低風(fēng)險(xiǎn)”。此外，同一家檢測機(jī)構(gòu)還出現(xiàn)了一起漏檢了 “貓叫綜合征”（Cri du chat syndrome）的悲劇 [3]。



不透明的檢測項(xiàng)目
NIPT一度是各大基因檢測機(jī)構(gòu)的主要業(yè)務(wù)和增長點(diǎn)。隨著出生人口下降及產(chǎn)前基因檢測滲透率的不斷提升，NIPT檢測數(shù)量增速放緩，同時檢測單價下降，這讓各大基因檢測機(jī)構(gòu)尋求新的產(chǎn)品線 [4]。單價在2500元左右的NIPT plus，成為了基因檢測公司新的增長點(diǎn)。


蔣宇林表示，臨床證據(jù)不足的情況下，推動NIPT plus項(xiàng)目的主要還是商業(yè)利益上的考慮?，F(xiàn)在NIPT價格越打越低，在有的地區(qū)甚至進(jìn)了醫(yī)保，企業(yè)其實(shí)也沒太多利潤了，這個時候推NIPT plus，可以重新提高價格。


很多孕婦初次接觸到NIPT plus項(xiàng)目，都是通過公立醫(yī)院醫(yī)生或護(hù)士的推薦，然而NIPT plus本來不該在公立醫(yī)院收費(fèi)。


蔣宇林告訴《知識分子》，無論是檢測還是藥品，在醫(yī)院收費(fèi)的大前提都有兩條。第一是藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)其作為醫(yī)療用品或者藥物的相關(guān)資質(zhì)。第二是物價局對這種醫(yī)療用品或者藥物的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的價格批復(fù)。


早在2014年，國家食藥監(jiān)局（藥品監(jiān)督管理局前身）已經(jīng)批準(zhǔn)了NIPT技術(shù)所采用的 “胎兒染色體非整倍體（T13/T18/T21）檢測試劑盒” 等產(chǎn)品，用于21、18、13三體綜合征的無創(chuàng)產(chǎn)前檢查和輔助診斷 [5]。NIPT plus的試劑盒卻仍在申報(bào)注冊中，并沒有獲得國家食藥監(jiān)局批準(zhǔn) [6]。


不過，NIPT plus在醫(yī)院收費(fèi)的情況并不罕見，甚至是醫(yī)院里公開的秘密。今年6月，《新華每日電訊》報(bào)道過山西一家婦幼醫(yī)院的亂象。在這家醫(yī)院，有NIPT和NIPT plus兩種收費(fèi)項(xiàng)目，醫(yī)生只和孕婦解釋兩者費(fèi)用和檢測項(xiàng)目數(shù)量的區(qū)別，“一種是能查3對染色體的，價格是1200元，政府補(bǔ)貼1000元；另一種是升級版無創(chuàng)DNA，可查23對染色體、100種染色體疾病等，完全自費(fèi)，價格是2500元。” 醫(yī)生還建議孕婦不缺錢就做升級版檢測 [7]。


在產(chǎn)前基因檢測領(lǐng)域，NIPT plus這樣不規(guī)范的檢測項(xiàng)目，只是醫(yī)院給孕婦推銷的眾多產(chǎn)前基因檢測項(xiàng)目之一。


騰訊科技曾介紹過一位孕婦的檢測經(jīng)歷。她被診斷先兆流產(chǎn)后很擔(dān)心胎兒有染色體疾病，每周都去一家醫(yī)院化驗(yàn)監(jiān)測。正是在這家醫(yī)院，一位護(hù)士向她推薦了脆性X-FMR1基因和脊肌萎縮癥-SMN1基因攜帶者篩查，這兩種都屬于單基因遺傳病。


推薦時護(hù)士強(qiáng)調(diào)，即使夫妻健康也不能排除攜帶這些病變?nèi)旧w，并解釋說抽血樣品會送到北京某大三甲醫(yī)院，由對方做檢測和出報(bào)告。出于對大三甲醫(yī)院聲譽(yù)的信任，孕婦決定檢測。付款時孕婦卻發(fā)現(xiàn)，錢打給了一家第三方檢測實(shí)驗(yàn)室 [8]。


實(shí)際上，這位孕婦本根本沒必要花這筆錢。北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)系副主任黃昱表示，脆性X綜合癥的篩查現(xiàn)在還有爭議，行業(yè)內(nèi)尚未形成需要篩查這項(xiàng)疾病的共識。


黃昱進(jìn)一步解釋說，近些年，針對脆性X綜合癥的產(chǎn)前基因篩查確實(shí)在北美地區(qū)開始推廣，它主要導(dǎo)致攜帶該突變的男性可能罹患孤獨(dú)癥與智力障礙。但已有數(shù)據(jù)顯示，該病在中國男性里發(fā)病率很低。他所在的實(shí)驗(yàn)室十幾年來只遇到過三四例陽性。這項(xiàng)篩查技術(shù)的準(zhǔn)確性沒問題，但成本很高，價格目前也降不下來。從價格與發(fā)病率兩方面考慮，黃昱認(rèn)為普通孕婦沒必要做這個檢測。


孕婦選擇做產(chǎn)前基因檢查，是信任醫(yī)院篩查胎兒患病風(fēng)險(xiǎn)的能力，并且相信醫(yī)院會為此負(fù)責(zé)。但一些醫(yī)院卻選擇利用孕婦盡一切可能降低寶寶風(fēng)險(xiǎn)的心態(tài)，以及醫(yī)患雙方的信息差，夸大風(fēng)險(xiǎn)、回避責(zé)任，促使孕婦購買基因檢測相關(guān)服務(wù)。


那位被醫(yī)院推薦檢測脆性X綜合癥的孕婦就是如此。她在轉(zhuǎn)到一家私立醫(yī)院后，又在基因檢測推銷人員的介紹下花了3200元做NIPT plus。檢測合同還附帶一張保單，寫明保險(xiǎn)人生育的孩子出生一年之內(nèi)被診斷患有檢測范圍內(nèi)疾病，保險(xiǎn)公司賠付40萬元人民幣，但 “被保險(xiǎn)人不再向檢測機(jī)構(gòu)、投保單位、送檢醫(yī)院及保險(xiǎn)公司追索任何其他費(fèi)用”。


如果出現(xiàn)漏檢，孩子生下來有問題，40萬元可以解決嗎？



混亂的檢測市場
企查查數(shù)據(jù)顯示，目前國內(nèi)共有8078家基因檢測相關(guān)企業(yè)，自2017年以來，這一領(lǐng)域每年的企業(yè)注冊量均在1500家以上。2020年，新注冊企業(yè)數(shù)量比前一年下降10.5%，但仍高達(dá)1591家。


《中國婦幼健康事業(yè)發(fā)展報(bào)告（2019）》顯示，截至2018年底，全國具備產(chǎn)前篩查資質(zhì)的機(jī)構(gòu)有1000多家，經(jīng)審批開展產(chǎn)前診斷技術(shù)服務(wù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)有371家，覆蓋全國30個省份 [9]。


產(chǎn)前基因檢測依舊有著自身的技術(shù)門檻，短時間內(nèi)太多機(jī)構(gòu)獲得資質(zhì)，難免有良莠不齊的情況。一位三甲醫(yī)院婦產(chǎn)科主任醫(yī)師表示，在她看來，國內(nèi)基因檢測廠家很多，但是做得好的不多。


NIPT之父、香港中文大學(xué)盧煜明在澎湃新聞的訪談中提到，NIPT檢測的前提是孕婦血液中胎兒DNA比例超過4%，這一般需要孕婦有10周以上的孕周。在外國或者香港的實(shí)驗(yàn)室，如果DNA比例低于4%，檢測機(jī)構(gòu)人員就會告訴醫(yī)生或者孕婦DNA水平不夠做檢測。


但在現(xiàn)實(shí)中，一些公司可能為了多拉生意跳過這個環(huán)節(jié)，這樣也可能導(dǎo)致假陰性。黃昱也表示，檢測項(xiàng)目更多的NIPT plus，對血樣中DNA濃度要求更高 [10]。


醫(yī)院和第三方檢測機(jī)構(gòu)之間的復(fù)雜關(guān)系，也增加了出現(xiàn)問題的幾率。對此，黃昱表示，第三方檢測機(jī)構(gòu)本身不是問題，在歐美等國，第三方檢測機(jī)構(gòu)占到醫(yī)院臨床檢測大概50%的市場。問題出在中國第三方檢測機(jī)構(gòu)得服務(wù)能力目前還比較弱，和醫(yī)院之間的關(guān)系又比較微妙。限于政策，國內(nèi)的第三方檢測商不能直接對患者進(jìn)行血樣采集和基因檢測。只能由醫(yī)院負(fù)責(zé)采血，通過其他方式和第三方檢測商合作。


黃昱提到了幾種合作模式，有的醫(yī)院把第三方檢測機(jī)構(gòu)的儀器和人員安排在醫(yī)院內(nèi)做檢測。有的醫(yī)院選擇外送，把樣本送給第三方，拿到報(bào)告之后出檢測結(jié)果。有的醫(yī)院是跟第三方建立合作實(shí)驗(yàn)室之后，以醫(yī)院的名義來出檢測結(jié)果。


更復(fù)雜的是，很多醫(yī)院并沒有直接對接第三方檢測商。六成左右的第三方檢測機(jī)構(gòu)選擇和各省市經(jīng)銷商合作，通過經(jīng)銷商和醫(yī)院達(dá)成合作協(xié)議，經(jīng)銷商再從中分成 [11]。


可想而知，很多檢測事故并不是因?yàn)榧夹g(shù)本身，而是出在醫(yī)院和第三方檢測機(jī)構(gòu)間種種操作環(huán)節(jié)上。


“假陰最常見的可能是搞錯了，或者是根本就沒測。過去吃的一些官司可能就是這個問題，實(shí)際上是檢測機(jī)構(gòu)的一些地方的代理商，自己私下就把報(bào)告出了，根本沒有把樣本給到公司，錢也沒給過去，自己把錢吞了然后出個陰性報(bào)告?！?黃昱說。



產(chǎn)前基因診斷的兩難境地
無論是NIPT還是NIPT plus，都屬于產(chǎn)前篩查技術(shù)，其適用于無明確風(fēng)險(xiǎn)的個體，是為了從孕婦群體中找到可能懷有先天缺陷胎兒的高危孕婦，以便做進(jìn)一步的診斷。而產(chǎn)前診斷則是針對有特定指征的孕婦，對胎兒的遺傳疾病進(jìn)行明確診斷。產(chǎn)前的基因篩查與診斷是兩種不同的概念，適用于不同人群。


在產(chǎn)前診斷環(huán)節(jié)，染色體微陣列分析（CMA）是主流技術(shù)之一，因?yàn)橐话阋孕酒瑸檩d體，也叫基因芯片。這種檢測技術(shù)能夠在全基因組水平上進(jìn)行掃描，檢出小于小于100kb大小的致病性拷貝數(shù)變異，解決了上幾代染色體分析技術(shù)的缺陷 [12]。


但這項(xiàng)技術(shù)的一個特點(diǎn)給很多孕婦和她們的家人帶來了很大壓力。基因芯片會檢出對臨床意義不明確的拷貝數(shù)變異（VOUS），且隨著實(shí)驗(yàn)室程序改善，分辨率提高，檢出的VOUS也更多 [13]。


面對 “變異” 兩個字，大部分孕婦都會緊張，希望醫(yī)生給出一個明確的答案。然而 “臨床意義不明確的拷貝數(shù)變異” 這個名字已經(jīng)說明，醫(yī)生也無法對這些變異給出清楚的解釋。甚至還有這樣的情況，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，一些現(xiàn)在認(rèn)為是良性拷貝數(shù)變異，將來也會被認(rèn)為是致病性的。


黃昱向《知識分子》解釋說，現(xiàn)在通過基因芯片能夠檢測到，并且有明確因果聯(lián)系的疾病目前只有50～100種。他說：“很多人以為，做了基因檢測就能找到疾病的‘根’了。但實(shí)際上，很多情況下未必做得到。結(jié)論經(jīng)常是沒法下的，因?yàn)樽C據(jù)太少了”，對于某種基因結(jié)構(gòu)改變是否會致病，“我們現(xiàn)在的預(yù)測和判斷能力還非常有限?？茖W(xué)的現(xiàn)狀就是這樣?！?/span>


基因檢測技術(shù)并沒有帶來一個明確的答案，而是挖掘出更多可供解讀的信息，這出乎很多人的意料。在一些孕婦的眼里，求助基因檢測這種先進(jìn)技術(shù)卻得到模糊的答案，不僅在心理上失望，她們接下來的生育決策也面臨著巨大的難題。


一項(xiàng)外國研究表明，許多患者對基因診斷結(jié)果的不確定性缺乏足夠了解，并且在收到異常結(jié)果后，在決定是否繼續(xù)妊娠時感到非常痛苦 [14]。


《三聯(lián)生活周刊》曾報(bào)道過一位孕婦，因大兒子出生后通過基因檢測被確診為Dravet綜合癥，因此在懷二胎時進(jìn)行了基因診斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胎兒17號染色體在q12區(qū)域里出現(xiàn)了一小段重復(fù)。至于這一變異和什么疾病有關(guān)，不同的醫(yī)生卻給出了不同的答案。


面對這種情況，遺傳咨詢非常重要，遺傳咨詢可以在檢測前患者討論檢測的目的、采樣的方式等，盡量減少誤解。檢測后，對報(bào)告中VOUS的解讀也是幫助孕婦做出決定的關(guān)鍵一環(huán)。


目前，產(chǎn)前遺傳咨詢在國內(nèi)面臨著 “醫(yī)院沒動力做，也沒有足夠多的合格醫(yī)生來做” 的尷尬境地。


國內(nèi)的遺傳咨詢服務(wù)多由產(chǎn)科醫(yī)生承擔(dān)，但他們往往身兼多職，且不堪重負(fù)。前述三甲醫(yī)院產(chǎn)科主任醫(yī)師表示：“國外是要花高價錢購買遺傳咨詢服務(wù)的。他們不僅深耕遺傳學(xué)，還懂得咨詢和心理技巧，可以掰開了揉碎了地講。但國內(nèi)一是時間不夠，二是專業(yè)度也不夠?！?/span>


在美國，從檢測的流程到從業(yè)人員、臨床實(shí)驗(yàn)室都有聯(lián)邦法律的約束，也有行業(yè)認(rèn)同的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)。美國的臨床遺傳?？漆t(yī)師、臨床遺傳實(shí)驗(yàn)室主任、遺傳咨詢師、臨床遺傳實(shí)驗(yàn)室技師均需要經(jīng)過不同年限的正規(guī)培訓(xùn)，并有不同的資質(zhì)要求。而目前國內(nèi)遺傳咨詢力量的培訓(xùn)主要靠舉辦的各種形式的培訓(xùn)班，受訓(xùn)學(xué)員既有非遺傳專業(yè)的臨床醫(yī)師、檢驗(yàn)技師，也有第三方檢測機(jī)構(gòu)的從業(yè)人員。


由此可見，基因檢測技術(shù)雖然先進(jìn)，但無論是產(chǎn)前基因篩查還是診斷都有著各自的局限。眼下，利益的驅(qū)使、不規(guī)范的操作和對技術(shù)不了解產(chǎn)生的不合理期望，卻常常扭曲了基因檢測技術(shù)的正常運(yùn)作。講清各種產(chǎn)前基因檢測技術(shù)的特點(diǎn)和問題，才能保護(hù)孕婦及其家庭的利益，避免風(fēng)險(xiǎn)。（梁振對此文亦有貢獻(xiàn)）

 參考文獻(xiàn)：（上下滑動可瀏覽）

1.https://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-SFCZ202110017.htm

2.https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/pd.5943

3.https://finance.sina.com.cn/jjxw/2021-02-22/doc-ikftpnny9002774.shtml

4.https://www.sohu.com/a/461014389_120780844

5.http://www.gov.cn/xinwen/2014-07/02/content_2710923.htm

6.https://finance.sina.com.cn/stock/relnews/dongmiqa/2022-03-04/doc-imcwipih6658457.shtml

7.https://www.chinanews.com.cn/gn/2022/06-06/9772467.shtml

8.https://tech.qq.com/a/20180713/024993.htm

9.http://www.nhc.gov.cn/fys/s7901/201905/bbd8e2134a7e47958c5c9ef032e1dfa2.shtml

10.http://news.sina.com.cn/o/2018-07-16/doc-ihfkffak2643179.shtml

11.http://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202009031406986512_1.pdf

12.https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=1q2d0eg0jr740j00ad7j0ch0m2765257

13.http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-JYJX201812022.htm

14.https://www.nature.com/articles/gim2012113#:~:text=Results%3A,for%20support%2C%20and%20toxic%20knowledge.

制版編輯 | 姜絲鴨



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