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讀者們肯定對(duì)“高血脂”并不陌生。常規(guī)的體檢報(bào)告里有不少項(xiàng)目和高血脂相關(guān)，例如總膽固醇、低密度脂蛋白（所謂“壞膽固醇”）、高密度脂蛋白（所謂“好膽固醇”）、以及甘油三酯等等。高血脂是對(duì)現(xiàn)代人群產(chǎn)生重大健康威脅的指標(biāo)，很多疾病，特別是心肌梗塞、腦卒中等心腦血管疾病，和脂肪肝、肝硬化等代謝疾病，都和過(guò)高的血脂指標(biāo)密切相關(guān)。

目前全世界有超過(guò)2億人需要日常服用他汀等降血脂藥物來(lái)控制血脂，在發(fā)達(dá)國(guó)家的中老年人群體中使用降脂藥物的比例更高（以美國(guó)為例，45歲以上人群有25%需要日常使用降脂藥物 [1]）?？上攵?/span>知，伴隨著全球的經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展和老齡化，出現(xiàn)血脂異常、需要醫(yī)療干預(yù)的人群只會(huì)越來(lái)越多。

高血脂、特別是高膽固醇，并不僅僅是個(gè)簡(jiǎn)單的飲食習(xí)慣問(wèn)題。以膽固醇為例，人體中的膽固醇只有大約20%來(lái)自食物攝入（比如蛋黃就是富含膽固醇的食物），其余80%則來(lái)自肝臟自身的合成[2]。這是因?yàn)槟懝檀急旧硎菍?duì)人體極其重要的生物分子，每一個(gè)人體細(xì)胞的細(xì)胞膜都需要相當(dāng)比例的膽固醇分子，以增加其韌性和流動(dòng)性；也有大量固醇類(lèi)的激素是用膽固醇制造的，例如腎上腺皮質(zhì)激素、各種性激素等。因此，對(duì)于出現(xiàn)高血脂問(wèn)題的人來(lái)說(shuō)，除了需要注意飲食中的膽固醇含量，往往也需要藥物影響體內(nèi)的膽固醇代謝（例如降低其合成和吸收，促進(jìn)其分解和排出），才能起到好的降脂效果。

目前醫(yī)藥市場(chǎng)上主要使用的降脂藥物也大體可以按這個(gè)邏輯進(jìn)行區(qū)分。

首當(dāng)其沖的就是他汀類(lèi)藥物，這是過(guò)去四十年時(shí)間里使用最為廣泛的降脂藥物。他汀類(lèi)藥物主要通過(guò)抑制膽固醇合成途徑上的關(guān)鍵酶——HMG-CoA還原酶來(lái)起效。這類(lèi)藥物中誕生過(guò)曾經(jīng)的“藥王”：1992年上市、歷史銷(xiāo)售額超過(guò)1000億美元的立普妥。

降脂藥領(lǐng)域另一個(gè)新興靶點(diǎn)是PCSK9。自2015年起，已經(jīng)有針對(duì)PCSK9蛋白的兩個(gè)單克隆抗體藥物（Evolocumab和Alirocumab）和一個(gè)小核酸藥物(Inclisiran)上市銷(xiāo)售，它們的作用機(jī)制是促進(jìn)肝臟從血液中回收多余的膽固醇。

除上述兩大類(lèi)藥物之外，依折麥布等阻止食物中的膽固醇被腸道吸收的藥物、膽汁酸螯合劑等促進(jìn)肝臟利用膽固醇制造膽酸、從而降低膽固醇含量的藥物，也都有各自的用武之地[3]。

而ASGR1這個(gè)降血脂的新靶點(diǎn)，其作用機(jī)理與上述的降血脂藥物完全不同，它是通過(guò)促進(jìn)膽固醇的排泄來(lái)起到降血脂效果的。

為了更好地說(shuō)明ASGR1的作用，我們先粗略描述一下人體內(nèi)膽固醇的代謝路徑。

肝臟是膽固醇代謝的核心器官，肝臟自身制造的或者食物來(lái)源的膽固醇分子，會(huì)和甘油三酯一起在肝臟細(xì)胞中被特定的蛋白質(zhì)分子包裹，形成直徑幾十納米的微粒，通過(guò)血液運(yùn)輸進(jìn)入全身各個(gè)器官，將膽固醇和甘油三酯供給所有細(xì)胞使用，這就是所謂的“壞膽固醇”/低密度脂蛋白。而全身過(guò)剩的膽固醇，則通過(guò)類(lèi)似的包裹和遞送方式通過(guò)血液回收到肝臟中，這就是所謂的“好膽固醇”/高密度脂蛋白。而肝臟中過(guò)剩的膽固醇也有幾個(gè)去處，它們要么被用于制造固醇類(lèi)激素或者膽汁的主要成分之一——膽酸，要么則會(huì)被分泌到膽囊中，并伴隨膽汁進(jìn)入消化系統(tǒng)被排泄出人體。而如果上述主要代謝環(huán)節(jié)失衡，肝臟中制造和輸出的膽固醇超過(guò)了人體需要，則就會(huì)出現(xiàn)高血脂、脂肪肝等癥狀。（當(dāng)然，這里需要再次強(qiáng)調(diào)，這僅僅是對(duì)膽固醇代謝一個(gè)極端粗糙和過(guò)度簡(jiǎn)化的闡述。）

因此，如果能夠促進(jìn)膽固醇通過(guò)膽汁外排，也應(yīng)該能夠起到不錯(cuò)的降血脂效果。這個(gè)治療高血脂的方式，有點(diǎn)類(lèi)似于列凈類(lèi)藥物的降血糖效果。這類(lèi)藥物的作用機(jī)制是抑制腎臟中一個(gè)名為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2的蛋白質(zhì)，阻止腎臟從血液中回收葡萄糖分子，從而讓大量葡萄糖分子隨尿液排出體外。這個(gè)作用機(jī)制并不涉及人體中復(fù)雜的葡萄糖代謝路徑，卻能立竿見(jiàn)影地降低血糖水平，治療2型糖尿病，也能很好地預(yù)防糖尿病引起的心血管并發(fā)癥。因此，這類(lèi)藥物目前在各國(guó)的糖尿病治療指南中地位持續(xù)上升[4]。

我們說(shuō)回ASGR1這個(gè)靶點(diǎn)。ASGR1的全稱(chēng)是Asialoglycoprotein Receptor 1，即脫唾液酸糖蛋白受體1。顧名思義，這是細(xì)胞表面的一類(lèi)受體分子，專(zhuān)門(mén)結(jié)合和感知一類(lèi)特殊的糖基化修飾的蛋白質(zhì)。ASGR1只在肝臟細(xì)胞中表達(dá)，其具體的作用機(jī)制長(zhǎng)期未知。但已經(jīng)有不少靶向肝細(xì)胞的藥物在通過(guò)ASGR1受體進(jìn)行吸收，例如Alnylam公司開(kāi)發(fā)的小核酸藥物，就是通過(guò)添加特殊的糖基化分子，從而使其能夠被肝臟細(xì)胞表面的ASGR所識(shí)別，提高其被肝細(xì)胞吸收的能力[5]。

在2016年，一項(xiàng)在冰島、丹麥和荷蘭人群中進(jìn)行的研究首次發(fā)現(xiàn)，ASGR1基因的某些罕見(jiàn)天然變異，能夠降低其基因活性，同時(shí)能夠顯著降低人群的血脂水平（特別是低密度脂蛋白）和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。而且攜帶這些基因缺陷的人并沒(méi)有出現(xiàn)任何其他方面的健康問(wèn)題。這是人們第一次意識(shí)到ASGR1可能成為全新的降脂藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)[6]。

但ASGR1具體是如何和血脂調(diào)節(jié)產(chǎn)生關(guān)系的呢？

2022年8月，武漢大學(xué)宋保亮實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)研究深入研究了這個(gè)問(wèn)題 [7]。他們首先發(fā)現(xiàn)，和人類(lèi)類(lèi)似，ASGR1基因敲除的小鼠中（被敲除ASGR1基因的小鼠中），各項(xiàng)血脂指標(biāo)有明顯的下降，肝臟中的脂肪堆積也有顯著減輕。同時(shí)，這些小鼠的膽汁分泌活動(dòng)大大增強(qiáng)，膽汁中的膽固醇含量也有肉眼可見(jiàn)的提升。這些結(jié)果直接指向了一個(gè)可能性：ASGR1基因功能的下降，促進(jìn)了膽固醇通過(guò)膽汁排出體外，從而降低了血脂。

在具體機(jī)制層面，宋保亮實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)，在肝臟細(xì)胞的正?；顒?dòng)中，ASGR1會(huì)持續(xù)地進(jìn)行所謂內(nèi)吞過(guò)程：在結(jié)合了特定的糖基化分子之后，ASGR1受體所在的細(xì)胞膜會(huì)發(fā)生向內(nèi)凹陷和斷裂，形成包裹著ASGR1分子的小液滴進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部。這些小液滴和細(xì)胞內(nèi)部的廢物處理工廠(chǎng)溶酶體融合，ASGR1蛋白在此被分解成為單個(gè)氨基酸。接著，這些輸入的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)脂肪的合成、阻止膽固醇分子的外排。鑒于細(xì)胞的持續(xù)生長(zhǎng)繁殖需要持續(xù)不斷的脂類(lèi)分子供應(yīng)，上述過(guò)程可以粗略的理解為：細(xì)胞感受到持續(xù)的營(yíng)養(yǎng)輸入（來(lái)自ASGR1分解的氨基酸），從而啟動(dòng)其生長(zhǎng)和繁殖過(guò)程（準(zhǔn)備充足的脂肪，包括膽固醇）。

而如果破壞掉ASGR1的功能，上述過(guò)程則會(huì)被相應(yīng)地逆轉(zhuǎn)，其中就包括膽固醇的向外輸送會(huì)被大大增強(qiáng)，小鼠的血脂水平因此能夠得到顯著的改善。

研究者們使用了豐富的研究手段，包括使用藥物和遺傳學(xué)操作激活和抑制上述過(guò)程中的各個(gè)關(guān)鍵分子，在培養(yǎng)細(xì)胞和小鼠模型中反復(fù)證明了上述過(guò)程的可靠性。

值得一提的是，研究者們還專(zhuān)門(mén)篩選了一種能夠高效結(jié)合ASGR1蛋白的單克隆抗體分子，證明了注射這種抗體同樣可以顯著降低小鼠的血脂和肝臟脂肪堆積，提高膽固醇通過(guò)膽汁排泄的能力，也能夠幫助這些小鼠抵抗高脂肪食物帶來(lái)的高血脂風(fēng)險(xiǎn)。

而且，鑒于A(yíng)SGR1靶點(diǎn)的降血脂機(jī)制和他汀類(lèi)以及依折麥布的機(jī)制完全不同：前者是通過(guò)促進(jìn)多余的膽固醇外排，而后者則是通過(guò)抑制膽固醇合成和吸收，因此理論上這些藥物如果聯(lián)合使用，將能夠起到更顯著的降血脂效果。研究者們也在小鼠模型中驗(yàn)證了這個(gè)猜測(cè)。

雖然這些研究目前只是在小鼠體內(nèi)完成，但結(jié)合ASGR1基因變異在人體中的降脂效果和健康收益，確實(shí)證明了ASGR1是一個(gè)有巨大價(jià)值的降脂藥全新靶點(diǎn)。

如果我們暫時(shí)拋開(kāi)ASGR1研究的細(xì)節(jié)，對(duì)比它和其他兩大類(lèi)降脂藥物（他汀類(lèi)和PCSK9類(lèi)）的異同，會(huì)看到一個(gè)非常有啟發(fā)性的共性。三者都具有在大眾市場(chǎng)上治療高血脂、預(yù)防心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的潛力，但它們?nèi)叩陌l(fā)現(xiàn)和成藥，都離不開(kāi)對(duì)罕見(jiàn)遺傳疾病的研究。

先說(shuō)他汀類(lèi)藥物。這類(lèi)藥物中的第一個(gè)——美伐他汀，是日本科學(xué)家遠(yuǎn)藤章在1970年代從一株青霉菌的分泌物中提取的，它能夠有效抑制膽固醇合成途徑中的限速酶，HMG-CoA還原酶的活性，因此可能用于降血脂治療。

但如果研究?jī)H僅停留在這一步，我們是無(wú)法在后來(lái)的歷史上看到大放異彩的他汀類(lèi)藥物的。在真實(shí)的歷史中，美伐他汀并沒(méi)有被遠(yuǎn)藤章的東家、日本藥企第一三共嚴(yán)肅對(duì)待，它其實(shí)從未真正進(jìn)入大規(guī)模臨床應(yīng)用。除了因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)中看到的一些令人迷惑的現(xiàn)象之外，人們當(dāng)時(shí)還有一個(gè)根深蒂固的擔(dān)憂(yōu)：膽固醇是人體最重要的生物大分子之一，粗暴破壞其合成途徑是否會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn)？[8]。

在他汀類(lèi)藥物真正進(jìn)入大規(guī)模臨床應(yīng)用之前，針對(duì)一種罕見(jiàn)遺傳病——家族性高膽固醇血癥的研究起到了重要的推動(dòng)作用。在1970-80年代，美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南研究中心的兩位科學(xué)家，Joseph Goldstein和Michael Brown深入研究了這種疾病的機(jī)理。家族性高膽固醇血癥的患者往往在幼年時(shí)期就出現(xiàn)了嚴(yán)重的高血脂問(wèn)題，而且往往和飲食習(xí)慣無(wú)關(guān)。[9]

Goldstein和Brown意識(shí)到這類(lèi)患者身體細(xì)胞的膽固醇合成途徑持續(xù)保持高度活躍狀態(tài)，并以此為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)了人體中膽固醇合成活動(dòng)的重要調(diào)節(jié)手段之一——低密度脂蛋白及其受體。

剛剛我們提到，肝臟持續(xù)不斷地向血液中釋放低密度脂蛋白，將膽固醇運(yùn)送到身體各處。這些裝載了豐富膽固醇的微型顆粒在接觸人體細(xì)胞后，可以和細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體結(jié)合，通過(guò)內(nèi)吞過(guò)程進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，釋放出內(nèi)部的膽固醇供細(xì)胞使用。顯然，當(dāng)來(lái)自肝臟的低密度脂蛋白較為充裕，細(xì)胞內(nèi)部就不需要再進(jìn)一步合成更多的膽固醇，膽固醇合成活動(dòng)就會(huì)被抑制。相反，如果細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成不足，就需要更多地依賴(lài)外部膽固醇供應(yīng)。這時(shí)候細(xì)胞就會(huì)制造更多的低密度脂蛋白受體，用于從血液中抓取更多的低密度脂蛋白。簡(jiǎn)而言之，外部來(lái)的多了，內(nèi)部就可以少合成一些，內(nèi)部合成不夠了，就要從外部多來(lái)一點(diǎn)。這是一個(gè)簡(jiǎn)單且實(shí)用的負(fù)反饋調(diào)節(jié)過(guò)程。

而在家族性高膽固醇血癥患者體內(nèi)，細(xì)胞感知外部膽固醇輸入的能力被破壞了，之后研究者們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這些患者體內(nèi)恰恰是低密度脂蛋白受體基因出現(xiàn)了缺陷 [10]，因此不管血液中運(yùn)來(lái)了多少膽固醇，細(xì)胞內(nèi)部都仍然在持續(xù)生產(chǎn)膽固醇，這當(dāng)然造成了膽固醇的過(guò)剩和大量堆積。

在這些研究的基礎(chǔ)上，遠(yuǎn)藤和Goldstein/Brown實(shí)驗(yàn)室合作，證明了美伐他汀的雙重作用機(jī)制 [11]。它首先抑制了細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成，減少了人體中膽固醇的總量；而緊接著，細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平的降低，反過(guò)來(lái)提高了細(xì)胞利用低密度脂蛋白受體吸收外部膽固醇的能力，將血液中的過(guò)剩膽固醇進(jìn)一步降低了。這才完整詮釋了他汀類(lèi)藥物的降血脂功能。

1987年，美國(guó)默沙東公司的洛伐他汀正式獲批上市用于高血脂治療。在此之后，超過(guò)10個(gè)他汀類(lèi)藥物陸續(xù)上市銷(xiāo)售，三十多年里拯救的生命難以計(jì)數(shù)。而在這些耀眼成就背后，針對(duì)罕見(jiàn)遺傳病的研究起到了難以替代的關(guān)鍵作用。

無(wú)獨(dú)有偶，PCSK9類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)也同樣離不開(kāi)罕見(jiàn)遺傳疾病的研究。

2003年，就在人們已經(jīng)默認(rèn)高血脂市場(chǎng)已經(jīng)被他汀類(lèi)藥物徹底統(tǒng)治的時(shí)候，法國(guó)科學(xué)家Catherine Boileau在荷蘭一個(gè)大家族中發(fā)現(xiàn)了持續(xù)兩個(gè)世紀(jì)的家族性高血脂問(wèn)題，并且找到了這個(gè)家族中攜帶的PCSK9增強(qiáng)型基因變異[12]。此后不久，美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心的Jonathan Cohen和Helen Hobbs又在另一個(gè)獨(dú)立的人群研究中發(fā)現(xiàn)，破壞PCSK9基因功能的變異能夠顯著降低血脂，且不會(huì)帶來(lái)健康風(fēng)險(xiǎn) [13]。

在這些研究的基礎(chǔ)上，人們進(jìn)一步研究并理解了PCSK9蛋白的作用（主要是降低細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體水平，從而阻止細(xì)胞吸收血液中的膽固醇）。多款針對(duì)PCSK9靶點(diǎn)的全新降脂藥物已經(jīng)問(wèn)世，并且對(duì)他汀類(lèi)藥物起到了很好的補(bǔ)充作用。特別是人群中有相當(dāng)比例（10%-15%）的人無(wú)法耐受他汀類(lèi)藥物的副作用，尤其是肌肉系統(tǒng)毒性，對(duì)這群人而言PCSK9類(lèi)藥物的價(jià)值是難以估量的。同樣，在PCSK9藥物的開(kāi)發(fā)歷程中，針對(duì)罕見(jiàn)遺傳疾病的研究更是起到了捅破第一層窗戶(hù)紙的寶貴作用。

這一次，首先同樣是在極少數(shù)人類(lèi)攜帶者中發(fā)現(xiàn)ASGR1基因變異和血脂調(diào)節(jié)有關(guān)，宋保亮實(shí)驗(yàn)室的研究更是完整揭示了ASGR1在膽固醇外排中的作用，也在小鼠模型中證明了ASGR1抗體和小核酸藥物的成藥性。接下來(lái)，我們當(dāng)然期待靶向ASGR1的藥物也能夠和他汀類(lèi)藥物、PCSK9類(lèi)藥物一樣，在人類(lèi)對(duì)抗高血脂的戰(zhàn)場(chǎng)上大放異彩。

這更是一個(gè)認(rèn)真的提醒，即便我們的目標(biāo)是解決大眾人群中的普遍健康問(wèn)題，但我們絕不應(yīng)該忽略罕見(jiàn)遺傳疾病研究的深遠(yuǎn)影響和巨大價(jià)值。

譯名對(duì)照表：

低密度脂蛋白（LDL, low density lipoprotein）

高密度脂蛋白（HDL, high density lipoprotein）

他?。⊿tatin）

立普妥（Lipitor，通用名Atorvastatin）

依折麥布（Ezetimibe）

膽汁酸螯合劑（Bile acid sequestrants）

列凈（Liflozin）

糖基化分子（GalNac）

溶酶體（lysosome）

家族性高膽固醇血癥（Familial hypercholesterolemia）

美伐他?。?/span>Mevastatin）

遠(yuǎn)藤章（Akira Endo）

第一三共（Daiichi Sankyo）

低密度脂蛋白受體（LDL receptor）

洛伐他?。?/span>Lovastatin）

 參考文獻(xiàn)：（上下滑動(dòng)可瀏覽）

[1] Penn Medicine. (2018, Aug 02). Statins: What You Should Know.

https://www.pennmedicine.org/updates/blogs/heart-and-vascular-blog/2018/april/statins-what-you-should-know

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https://www.health.harvard.edu/heart-health/how-its-made-cholesterol-production-in-your-body

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