國(guó)外有人都打第5針了，新冠疫苗到底該打幾針？
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撰文 | 周葉斌
責(zé)編 | 徐卓君
新冠疫苗最初上市時(shí)均以兩針型為主，即接種完兩針就算完成了全程接種。不過(guò)當(dāng)時(shí)的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的是疫苗對(duì)新冠原始毒株的作用；上市之初面對(duì)的主要是免疫逃逸有限的阿爾法毒株。而有效性較高的mRNA疫苗也在當(dāng)時(shí)表現(xiàn)出了很好的阻斷感染能力，例如在臨床試驗(yàn)中有效性在95%左右，即降低輕癥為主的新冠疾病風(fēng)險(xiǎn)95%。在投入應(yīng)用后，隨著疫苗接種率提升，歐美等地的感染率也出現(xiàn)下降 [1-3]。
但隨著后續(xù)跟蹤數(shù)據(jù)的不斷出現(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)疫苗接種對(duì)新冠感染的阻斷能力比較短暫，也很難維持。這主要是兩個(gè)原因造成，一是疫苗阻斷新冠感染的機(jī)理；二是新冠病毒出現(xiàn)了以免疫逃逸為方向的演變方向。
疫苗阻斷新冠感染主要依賴中和抗體，后者本身就是指可以阻斷病原體進(jìn)入細(xì)胞的一類抗體。中和抗體和所有抗體一樣都需由B系淋巴細(xì)胞分泌。維持對(duì)新冠病毒的高滴度中和抗體意味著要維持大量特異識(shí)別新冠病毒的B細(xì)胞，再由后者不斷生產(chǎn)抗體。這會(huì)是一個(gè)非?！昂哪堋钡倪^(guò)程，甚至在進(jìn)化上會(huì)是一種劣勢(shì)。因此，和針對(duì)其它病原體的抗體一樣，新冠疫苗接種后形成的中和抗體，在沒(méi)有遇到對(duì)應(yīng)抗原（如新冠病毒或再度加強(qiáng)接種）的情況下隨時(shí)間會(huì)自然衰減。
于是隨著時(shí)間的推移，我們?cè)诂F(xiàn)實(shí)中觀察到，疫苗防感染的有效性出現(xiàn)下滑，突破性感染不斷增加。
2021年底開(kāi)始，奧密克戎突變株又通過(guò)免疫逃逸給疫苗的防感染帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。新冠病毒通過(guò)S蛋白與人體ACE2受體結(jié)合感染人體細(xì)胞，中和抗體也是與S蛋白結(jié)合，特別是和S蛋白的RBD區(qū)域結(jié)合來(lái)阻斷這一過(guò)程?？蓨W密克戎突變株在S蛋白上出現(xiàn)了大量突變，導(dǎo)致過(guò)往感染或疫苗接種帶了的中和抗體滴度大減，防感染的能力更是捉襟見(jiàn)肘。
而且?jiàn)W密克戎的進(jìn)化還在不斷繼續(xù)，像北京遇到了BF.7亞株，國(guó)外不少地方還有BQ.1，XBB等亞株取代之前的主流毒株BA.5，這些新出現(xiàn)的亞株均以免疫逃逸過(guò)往主流病毒株為新方向。中和抗體隨時(shí)間推移出現(xiàn)下降、病毒在免疫逃逸方向上的進(jìn)化，二者疊加導(dǎo)致如今疫苗阻斷感染的能力有限且維系的時(shí)間也很短。
雖然疫苗的防感染能力下降較快，防重癥的有效性維持時(shí)間目前看來(lái)長(zhǎng)久一些。
例如一項(xiàng)基于美國(guó)退伍軍人醫(yī)療系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于免疫功能正常的人來(lái)說(shuō)，接種完三針疫苗（mRNA疫苗為主），無(wú)論是德?tīng)査€是奧密克戎時(shí)期，新冠住院風(fēng)險(xiǎn)在5個(gè)月的時(shí)間范圍內(nèi)都較低 [4]：
防重癥有效性維持較久也符合免疫學(xué)機(jī)理，因?yàn)榧膊〉陌l(fā)展需要時(shí)間，在一定程度上給了疫苗打下的免疫記憶反應(yīng)機(jī)會(huì)——記憶B細(xì)胞可以被激活產(chǎn)生更多抗體，細(xì)胞免疫也能起作用。
新加坡：三針疫苗，只是獲得了最低保護(hù)
特殊人群的特別考量
相對(duì)國(guó)際上的新冠疫苗接種，我國(guó)目前的接種計(jì)劃存在一定的“一刀切”現(xiàn)象，不足以做到為所有人完善免疫基礎(chǔ)。
這一方面表現(xiàn)為高齡老人接種率太低，截至11月28日，80歲以上老人一針，兩針與加強(qiáng)針覆蓋率分別為76.6%、65.8%和40% [9]。參考香港該年齡段老年人接種滅活疫苗后的感染病死率，一針與兩針顯然不能算足夠高效的保護(hù)，甚至在三針的時(shí)候還要考慮與高效疫苗比有差距。
除了高齡老人的防護(hù)不足，我國(guó)目前的接種計(jì)劃對(duì)一些特殊人群也缺乏針對(duì)性的措施。疫苗是通過(guò)激發(fā)人體免疫反應(yīng)來(lái)起到防護(hù)作用的，可是有些人會(huì)因各種原因處于免疫抑制狀態(tài)，疫苗在這些人身上的作用往往會(huì)更弱一些。
像美國(guó)人口中約3%的人屬于中到重度免疫抑制，包括了接受過(guò)器官移植的人、腫瘤患者、接受過(guò)骨髓移植的人、使用免疫抑制劑治療自身免疫疾病的患者、先天的免疫缺陷、HIV未使用抗病毒治療獲得良好控制的人、接受腎透析的人等等。他（她）們感染后重癥風(fēng)險(xiǎn)更高。同時(shí)，參考美國(guó)CDC收集的63項(xiàng)免疫抑制人群中接種兩針mRNA疫苗的抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)率分析 [10]：
免疫抑制人群接種完兩針mRNA疫苗，新冠抗體轉(zhuǎn)陽(yáng)率——疫苗誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的一個(gè)指標(biāo)，明顯低于健康人群。對(duì)于這樣的特殊人群，我們不能認(rèn)為他（她）們接種了兩針或三針疫苗就獲得了和普通人群一樣的保護(hù)。
在歐美乃至港臺(tái)地區(qū)，免疫抑制人群要比普通人群多接種一針。例如普通人群接種兩針?biāo)闶峭瓿苫A(chǔ)免疫，而免疫抑制人群建議在兩針后隔一個(gè)月再接種一針，三針才算完成基礎(chǔ)免疫。之后加強(qiáng)免疫的推廣也往往比普通人群更優(yōu)先。
在如今社會(huì)逐漸開(kāi)放，疫情升溫之際，這一人群的防護(hù)弱點(diǎn)亟需引起中國(guó)防疫部門的關(guān)注。
新冠疫苗到底需要打幾針？
我們?cè)賮?lái)看文章開(kāi)頭提出的問(wèn)題：新冠疫苗到底該打幾針？
答案或許是因人而異。
首先我們需要在整個(gè)人群里建立一個(gè)相對(duì)完善的免疫基礎(chǔ)——這是對(duì)所有健康普通人群來(lái)說(shuō)的。
從國(guó)外的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，這至少需要接種三針比較高效的新冠疫苗才能完成，因此，理想狀態(tài)所有人都應(yīng)該接種至少三針高效疫苗，其中至少最后一針應(yīng)是能增加突變株識(shí)別廣度的多價(jià)疫苗。這是為所有人打下一個(gè)必要的免疫基礎(chǔ)。
其次，高危人群會(huì)需要額外的免疫強(qiáng)化。免疫抑制人群應(yīng)該基于免疫學(xué)研究調(diào)整接種方案，通過(guò)額外增加接種針數(shù)，將他（她）們的實(shí)際防護(hù)水平與一般人群拉近。而老年人也可能要更早開(kāi)展增強(qiáng)針接種。
例如在歐美，一些老人目前已經(jīng)是接種了第5針新冠疫苗。在疫苗上市時(shí)，他（她）們作為高危人群，優(yōu)先接種了前兩針疫苗。隨著時(shí)間推移，突破性感染增多，在德?tīng)査r(shí)期又開(kāi)展了第一針增強(qiáng)針，到今年上半年面對(duì)免疫逃逸嚴(yán)重的奧密克戎，第二針增強(qiáng)針推出。最近隨著免疫識(shí)別更廣譜的二價(jià)疫苗推出，老年人面臨可能的冬季疫情高峰，也是優(yōu)先接種二價(jià)疫苗的人群——即有些人的第五針疫苗。
我們可以看到這里面每一針增強(qiáng)針都是對(duì)應(yīng)疫情的變化，而且是考慮到老年人作為高危人群，感染后重癥風(fēng)險(xiǎn)更高，是一種針對(duì)性的防護(hù)措施。
我們的疫苗接種計(jì)劃需要轉(zhuǎn)變觀點(diǎn)，對(duì)于不同人群要考慮最終的防護(hù)程度如何，而不是大家都打了幾針。
再次，隨著時(shí)間的推移，疫苗的有效性——包括那些更持久的防護(hù)重癥有效性也是會(huì)出現(xiàn)下滑的，這也是疫苗接種中需要注意的。原本有效性相對(duì)較低的疫苗問(wèn)題更為突出。巴西曾經(jīng)跟蹤過(guò)兩針滅活疫苗防重癥的有效性，發(fā)現(xiàn)在老年人中接種第二針三個(gè)月后就開(kāi)始顯著下滑，采用更高效的mRNA疫苗做第三針能將防重癥有效性提升到更高水平且維持時(shí)間也更久 [12]。
因此，我國(guó)將60歲以上老年人接種第三針的間隔縮短到3個(gè)月是非常有必要的。兩針疫苗對(duì)老人防護(hù)本身就不夠，縮短第三針間隔可以讓更多老人盡快完善防護(hù)，也能趕在兩針?lè)雷o(hù)效果出現(xiàn)下滑前做加強(qiáng)。
如果考慮我國(guó)疫苗接種的現(xiàn)狀，表面上疫苗接種率很高，但老年人接種率偏低，即使完成了三針接種的人，很多接種完上一針也過(guò)去很久。
面對(duì)如今來(lái)勢(shì)洶洶的奧密克戎疫情，我們至少面臨著老年人、免疫抑制人群防護(hù)不夠，以及很多人的免疫防護(hù)已經(jīng)隨時(shí)間出現(xiàn)大幅下滑，這兩大威脅。
日前，中國(guó)剛剛開(kāi)始為60歲老年人群體、具有較嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病群體、感染高風(fēng)險(xiǎn)人群和免疫力低下人群接種第四針。
從國(guó)外新冠疫苗的接種情況來(lái)看，不少地方的增強(qiáng)針接種明顯落后于基礎(chǔ)免疫，而第二針增強(qiáng)針接種比第一針增強(qiáng)針的接納度更低。這既有一些國(guó)家公衛(wèi)機(jī)構(gòu)與民眾溝通缺乏有效性，未能闡述清楚多次接種疫苗的作用與意義，也有短時(shí)間內(nèi)推出多針疫苗后民眾無(wú)可避免地對(duì)不斷需要接種感到厭倦，也就是疫苗疲勞。
這種疫苗疲勞意味著公衛(wèi)決策者不能指望民眾每三四個(gè)月或半年擼起袖子打一針新冠疫苗。同時(shí)，我們還不能忽略現(xiàn)在新冠病毒已經(jīng)把免疫逃逸作為一個(gè)主要的進(jìn)化方向，而且演變速度異?？?。阿爾法與德?tīng)査蛔冎暝谌蛘紦?jù)主導(dǎo)的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)半年，可主流奧密克戎亞株加速到幾乎三四個(gè)月一變 [13]。
考慮到上述兩個(gè)因素，我們需要打下去的疫苗即便面對(duì)病毒突變的不確定性，也要能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)防護(hù)重癥。參考流感疫苗以及正在研發(fā)晚期的RSV疫苗，新冠疫苗長(zhǎng)期可行的接種計(jì)劃應(yīng)該是在建立了較強(qiáng)的基礎(chǔ)免疫之外，每年提供一次加強(qiáng)，重點(diǎn)向高危人群推廣。這需要每年加強(qiáng)的那一針有效防護(hù)重癥的時(shí)間在6個(gè)月乃至更久一些，以應(yīng)對(duì)整個(gè)潛在的流行季節(jié)（假設(shè)新冠演變得與大多數(shù)呼吸道傳染病一樣，高發(fā)于秋冬季）。
這也讓采用真正高效的疫苗變得更為重要，因?yàn)椴徊捎酶鼮楦咝У囊呙?，很難做到這一點(diǎn)。
此外，參考新加坡應(yīng)對(duì)奧密克戎近一年的情況 [8]：
每一個(gè)新的奧密克戎突變株的影響都在逐漸減弱，且當(dāng)?shù)夭∷缆室恢本S持在較低水平。這是因?yàn)樵趹?yīng)對(duì)第一次奧密克戎之前，當(dāng)?shù)匾呀?jīng)通過(guò)大量接種高效疫苗獲得了良好的免疫基礎(chǔ)。之后的自然感染就不會(huì)造成嚴(yán)重健康威脅，反而在感染過(guò)程中不斷增強(qiáng)了當(dāng)?shù)厝巳旱拿庖咚?，限制了之后的疫情發(fā)展。
最近國(guó)內(nèi)不少人包括一些專家廣泛引用新加坡為例，但新加坡防疫的成功是建立在高效疫苗+高接種率的良好免疫基礎(chǔ)之上的。不盡快提升我國(guó)老年人的疫苗接種率，以及采用更高效的疫苗完善所有國(guó)民的免疫基礎(chǔ)，新加坡的事例對(duì)我們的實(shí)際參考意義恐怕不會(huì)很大。
制版編輯 | 于松儀
