轉(zhuǎn)基因產(chǎn)業(yè)折戟后，中國會再次錯過基因編輯農(nóng)業(yè)么？
圖說：植物基因編輯公共技術(shù)平臺種植的具有高維生素C含量的生菜。（攝影／邸利會）
撰文｜邸利會
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山東濟(jì)南，西南方向的一個山谷，陽光越過山頭落在已經(jīng)干涸、枯草叢生的河床上。周圍的石山上，開墾出的梯田見不到任何作物，反倒是種了成片的柏樹。此刻的我，在冬日寒風(fēng)的包圍中，徘徊在一棟二層建筑前，等著幾位科學(xué)家的到來。
少時，頭發(fā)略顯灰白的牛小牧博士到了，身邊還相跟著幾位年輕人。我們乘直梯到頂層后，一個巨大的足有上萬平的智能溫室呈現(xiàn)在眼前，生機(jī)盎然，別有洞天。一行行的玉米、番茄、大豆、生菜、小麥、水稻、土豆…… 正茁壯地生長。相比外部的嚴(yán)寒，這里光照充足、溫度宜人。
當(dāng)然，這絕不是一個簡單的溫室。
這里種植的所有作物，其基因經(jīng)過了精心的改造，某些方面的表現(xiàn)會“出類拔萃”。徜徉在這現(xiàn)代的“田間地頭”，幾位年輕的博士輪番向我介紹起他們的杰作——香氣四溢的玉米，高油酸的大豆、比肩獼猴桃的高維C生菜、高GABA、高番茄紅素的番茄…..
“這些預(yù)計什么時候可以在市面上買到？”我不禁問道。
牛小牧博士略微停頓后說：“我們希望盡快能拿到安全證書。”
從他的回答中，我立即明白了其中的“雙重”意味——往好的方面看，可以很快；往不好的方面看，就是不知道要等到什么時候。
如果基因編輯作物最終可以在中國實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，濟(jì)南無疑是一個重要的起點。
2018年5月，美國科學(xué)院院士朱健康和濟(jì)南市政府簽約，建設(shè)植物基因編輯的公共技術(shù)平臺和產(chǎn)業(yè)基地項目，這也是中國政府首次嘗試植物基因編輯的產(chǎn)業(yè)化（見《知識分子》報道，朱健康：如何點燃一場植物編輯的產(chǎn)業(yè)革命？| 專訪）。很快，在平臺的孵化下，山東舜豐生物科技有限公司成立，進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化的運(yùn)營。
即便放到國際上，當(dāng)年的這一系列舉措，也展示出相當(dāng)?shù)那罢靶浴．吘梗?/span>2012年新型基因編輯方法CRISPR-Cas9才問世，而世界上還沒有推出一款基因編輯的農(nóng)產(chǎn)品。
中國，如果不是領(lǐng)先，也至少是并跑。
然而，回過頭看，短短的四年，世界發(fā)生了許多重要的變化。
首先標(biāo)志性的事件是2020年的諾貝爾化學(xué)獎，頒發(fā)給了兩位科學(xué)家——杜德納（Jennifer Doudna）和夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier），表彰她們研發(fā)出基因組編輯方法CRISPR-Cas9。諾獎向來保守，其授予的成果往往需要經(jīng)歷時間的檢驗，科學(xué)家經(jīng)常是年輕時候做出發(fā)現(xiàn)，耄耋之年才獲垂青。然而，這次她倆的得獎速度實屬罕見。
在2012年6月——她們純化了Cas9蛋白，證明了這個蛋白在如同導(dǎo)航系統(tǒng)的RNA的引導(dǎo)下，精確定位到某個基因組位點后，可以像一把剪刀，切割DNA鏈，達(dá)到修改基因的目的。
科學(xué)家們很快意識到這把“分子魔剪”的強(qiáng)大，其簡單、廉價和高效，就像編輯文檔一樣可以精確地編輯動植物的基因，進(jìn)而實現(xiàn)按照人的設(shè)想，改變生物的特性和功能。很快，圍繞著這一技術(shù)的應(yīng)用開發(fā)在全世界掀起了熱潮，人們紛紛嘗試將其用于治療遺傳疾病、農(nóng)作物育種等領(lǐng)域。
在這四年中，發(fā)生的另一件大事是，圍繞這一突破性技術(shù)的專利訴訟有了一個暫定的結(jié)果。
2022年2月，美國專利商標(biāo)局裁決，博德研究所的張鋒團(tuán)隊仍然擁有在真核細(xì)胞中使用CRISPR/Cas9技術(shù)的專利，而前述兩位諾獎得主所在的團(tuán)隊CVC（CVC為加州大學(xué)、維也納大學(xué)和Charpentier三個主體的首字母縮寫）則失去了該技術(shù)在最為關(guān)鍵應(yīng)用領(lǐng)域的專利優(yōu)先權(quán)。
鑒于潛在的巨大應(yīng)用前景和商業(yè)價值，這兩個團(tuán)隊早在2012年就單獨向美國專利商標(biāo)局提交了申請。但這個專利究竟給誰，在此后的幾年中，雙方展開了激烈的訴訟。對圍觀的“吃瓜群體”而言，其實不管誰拿到專利，今后只要是在這個工具基礎(chǔ)上的開發(fā)應(yīng)用產(chǎn)品，都需要向他們交納價格不菲的專利費(fèi)。
這就是技術(shù)獨占的力量。
在這四年中，另外一個大的變化是，與我們通常見到的一項新技術(shù)往往要經(jīng)歷漫長的轉(zhuǎn)化期不同，在基因編輯農(nóng)產(chǎn)品方面，一些國家已經(jīng)迅速完成了立法，相關(guān)產(chǎn)品甚至已投向了消費(fèi)市場。
以我這次在濟(jì)南見到的基因編輯的高油酸大豆為例。
早在2019年2月，Calyxt公司就面向美國的消費(fèi)者市場推出了這一產(chǎn)品。其原理就是運(yùn)用基因編輯技術(shù)敲除了普通大豆中兩個基因（脂肪氧化酶和脂肪去飽和酶），調(diào)整了油脂的代謝通路，結(jié)果是使大豆中不飽和脂肪酸——油酸的含量大幅上升。
“與普通大豆相比，高油酸大豆中的油酸高達(dá)80%，飽和脂肪酸低于20%，幾乎不含反式脂肪酸。油酸是單不飽和脂肪酸，對身體健康有好處，而且含量高之后，對油的熱穩(wěn)定性有很大幫助，這樣無論是煎炸和烹飪，這個油的品質(zhì)會非常好?！敝x洪濤博士告訴我。他之前在北京生命科學(xué)研究所做基礎(chǔ)科研，2018年這個平臺剛成立后不久加入了進(jìn)來。
圖說：在濟(jì)南植物基因編輯公共技術(shù)平臺的溫室里，負(fù)責(zé)高油酸基因編輯大豆研發(fā)的謝洪濤博士。（攝影／邸利會）
再比如，我這次見到的高GABA的番茄，早在2021年9月就已經(jīng)由一家日本公司在本土開啟了網(wǎng)上直售。有日本專家評論說，“從那個時刻開始，在供給人消費(fèi)的產(chǎn)品方面，日本在基因工程技術(shù)實踐應(yīng)用方面成為了世界領(lǐng)袖”。[1]
當(dāng)然，這兩種基因編輯農(nóng)產(chǎn)品只是國際上較早推向市場的。當(dāng)下，世界各地的科研機(jī)構(gòu)、公司的實驗室都有各式各樣的一長串的產(chǎn)品在路上。僅以美國為例，就有抗病毒番茄、抗霉的釀酒葡萄、切開后不變黃的蘋果、高纖維的小麥、高omega-3油的亞麻薺、不褐變的蘑菇、抗旱的玉米等等。[2]
一場基因編輯的農(nóng)業(yè)革命已經(jīng)到來，而中國已然落后。
阻礙中國基因編輯農(nóng)業(yè)發(fā)展的最大障礙，依然是其“曖昧”的政策。
2022年的1月24日，國家農(nóng)業(yè)農(nóng)村部印發(fā)《農(nóng)業(yè)用基因編輯植物安全評價指南（試行）》，規(guī)定未引入外源基因的基因編輯植物將按照本指南開展安全評價，不再參照《轉(zhuǎn)基因植物安全評價指南》；對于目標(biāo)性狀不增加環(huán)境安全和食用安全風(fēng)險的基因編輯植物，經(jīng)中間試驗后，可直接申請生產(chǎn)應(yīng)用安全證書。
然而對于這一規(guī)定，業(yè)內(nèi)的反應(yīng)有喜有憂：
喜的是，中國終于邁出了第一步，似乎不打算照搬之前的轉(zhuǎn)基因管理法規(guī)來管理新的基因編輯作物；憂的是，中國也沒有跡象完全擺脫之前的轉(zhuǎn)基因管理模式和框架，對不含外源基因的基因編輯作物施行“免監(jiān)管”。這里“免監(jiān)管”的含義是等同于普通的農(nóng)作物。
“這個基因編輯管理辦法最大的問題還是，辦法有了，但沒有細(xì)則。比如說你不能含外源DNA，但是沒有告訴你，它接受一個什么樣的檢測方法，讓你證實沒有外源DNA；它說你要保證對食品是安全的，對環(huán)境是沒有影響的，但是它又沒有告訴你，要做什么樣的實驗來證實?！?/span>一位基因編輯領(lǐng)域的研究者告訴《知識分子》。
缺乏細(xì)則讓申請基因編輯作物安全證書充滿了變數(shù)。
即使是在美國已經(jīng)上市的高油酸大豆，在舜豐于去年3月份遞交了申請后，一切如“石沉大海”、杳無音訊。在這期間，他們?nèi)宕伪灰筇峤桓嗟牟牧辖o第三方檢測機(jī)構(gòu)，測基因組、測表達(dá)、測蛋白、測氨基酸、測水分，測各種營養(yǎng)成分、測各種生長的表現(xiàn) …… 可花了幾十萬，好幾個月后，卻一直沒個結(jié)果。
繁瑣的審批流程，幾乎看不出有任何的簡化。
“基因編輯作物這事，在民眾的層面，我沒有見到有任何的反對。這個沒有外源基因引入，就是這個植物它自己基因的改變，而且是非常精確的改變。我們所需要的就是能夠真正基于科學(xué)，在監(jiān)管上能夠區(qū)別對待，最好是做到免監(jiān)管。” 一位基因編輯領(lǐng)域的資深專家說。
在他看來，理想的情況下，最好是跳出轉(zhuǎn)基因管理的框架，這么做的理由有兩個方面：一是，鑒于轉(zhuǎn)基因在中國已經(jīng)被嚴(yán)重妖魔化，只要是跟轉(zhuǎn)基因沾上邊，對于基因編輯的發(fā)展就不利；另一方面，最終，“安全證書解決不了基因編輯的管理問題”。
“安全證書對于轉(zhuǎn)基因是管用的，比如用抗蟲的基因做轉(zhuǎn)基因玉米，一個轉(zhuǎn)基因事件通過回交轉(zhuǎn)育到各個玉米品種上就行了，就需要一個轉(zhuǎn)基因安全證書就行了，但基因編輯不行?；蚓庉嬘袝r候涉及的編輯位點特別多，而且都是在各個品種上直接做，好不容易做成一個，不可能再和其他品種回交。最后那么多性狀，那么多作物，是不是得有上百萬、千萬的安全證書？現(xiàn)在這個框架等于是完全不適應(yīng)現(xiàn)在新的技術(shù)發(fā)展，”上述專家告訴《知識分子》。
從2018年算起，濟(jì)南的這個植物基因編輯產(chǎn)業(yè)基地項目已經(jīng)走過了近五年。在這五年中，基地自主研發(fā)了基因編輯的底層核心工具（CRISPR Cas SF01和CRISPR Cas SF02），打破了國外對基因編輯核心技術(shù)的壟斷，取得了一系列“卡脖子”技術(shù)的關(guān)鍵性突破。首批的基因編輯產(chǎn)品，如高油酸大豆、香味玉米、高VC生菜也早在2021年就已經(jīng)創(chuàng)制成功?？梢哉f，目前所有的阻礙因素都不存在或者不那么主要，他們最需要的是一個合乎科學(xué)的、寬松的政策。但正在在這一點上，也是讓他們最感無力的。
鑒于政策上的不確定，資本市場也持觀望態(tài)度。本來，在當(dāng)初給濟(jì)南市政府的承諾中，五年后第一家基因編輯農(nóng)產(chǎn)品公司要上市，現(xiàn)在看來也達(dá)不成了。“因為投資者看到，政策還不確定，他們不放心?！?上述資深專家有些無奈。
對待基因工程植物，之前各國的態(tài)度差異明顯，如美國最為開明，歐洲最為保守。
這次新型基因編輯技術(shù)到來，歐盟繼續(xù)其一貫的保守，可也有另外一些國家不再“死腦經(jīng)”，如脫歐后的英國；還有一些國家，如日本，甚至“畫風(fēng)突變”，轉(zhuǎn)而開始大力支持基因編輯農(nóng)業(yè)。
促使他們轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵一點是，這次基因編輯的產(chǎn)品，不含有外源基因，也就是本質(zhì)上不屬于轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品。前文介紹的基因編輯的高油酸大豆，高GABA的番茄，都是如此。
這里，我們就簡單介紹下日本的高GABA番茄是如何產(chǎn)生的。
此前科學(xué)家已經(jīng)知道，GABA（?-氨基丁酸）這種物質(zhì)有降血壓、使人放松的功效。普通的番茄中就有一定量的GABA，但問題是，量實在太少。那怎么才能提高番茄里面GABA的含量呢？
科學(xué)家首先搞清楚了番茄中GABA累積的機(jī)理，確定了影響積累的關(guān)鍵基因，然后做實驗表明，刪除這個基因的一小段后（自身抑制結(jié)構(gòu)域）就可以提高GABA的量。用新型的基因編輯工具CRISPR/Cas9來做這個工作，自然是手到擒來。由于只是敲除了基因，最終基因編輯過的番茄產(chǎn)品沒有引入任何的外源基因。
圖說：2021年9月，日本投向市場的高GABA的番茄，其基因編輯后的產(chǎn)品不含任何外源基因。（截圖自參考資料1）
這個番茄在實驗室研發(fā)成功后，筑波大學(xué)就成立了一家初創(chuàng)公司Sanatech Seed，全力以赴將這一產(chǎn)品推向市場。他們先是收集了實驗數(shù)據(jù)給到一些部門，這個階段稱之為咨詢。部門委任的專家確定其是否是基因修飾的植物，對生物多樣性的影響，在安全性方面是否可以供人食用等。這個咨詢過程不是必要的，只是可選的選項。
在批準(zhǔn)商業(yè)化后，該公司還特意建了一個網(wǎng)站，收集第一批種植戶的意見，得到很多正面的反饋后，該公司開始在一些合作的農(nóng)場大規(guī)模種植，此后正式向市場售賣高GABA番茄。
像GABA番茄這樣的基因編輯農(nóng)產(chǎn)品在日本是屬于免監(jiān)管。其實，不僅是日本，在美國、澳大利亞等國家，只要是最終的基因編輯產(chǎn)品不含外源基因都是免監(jiān)管。
遺憾的是，在地球另一端的歐盟，在2018年的7月，歐洲法院（CJEU） 裁定基因編輯作物應(yīng)作為轉(zhuǎn)基因生物進(jìn)行監(jiān)管，這也意味著歐洲今后幾乎不會再批準(zhǔn)任何基因編輯作物。
歐洲此舉令一些國家的感到憤懣。
僅僅過了一個月，美國農(nóng)業(yè)部部長就批評歐盟的做法是“落伍”的、是“開倒車”。確實，歐洲法院作出這個裁決所依據(jù)的法案已有25年，四分之一世紀(jì)之久。緊接著三個月后，阿根廷、美國、澳大利亞、巴西、加拿大等13個國家共同簽署一份聲明，主要目標(biāo)是“協(xié)調(diào)努力，確保包括基因編輯在內(nèi)的這些技術(shù)的監(jiān)管方法以科學(xué)為基礎(chǔ)并在國際上得到協(xié)調(diào)?！?span style="color: rgb(136, 136, 136); font-size: 15px; letter-spacing: 0.544px; caret-color: rgb(255, 0, 0); background-color: rgb(255, 255, 255); font-family: system-ui, -apple-system, Arial, sans-serif;">[3]這一聯(lián)合聲明被看作是直接針對歐盟而來。
值得注意的是，脫歐后的英國在法規(guī)上近些年出現(xiàn)了松動跡象，有望允許基因編輯農(nóng)產(chǎn)品上市。去年5月份，英國政府向議會提交了法案，為在英格蘭種植和飼養(yǎng)轉(zhuǎn)基因動植物鋪平道路，而且預(yù)計一款基因編輯的番茄將很快推向市場。[4]
總體來看，在對待基因編輯作物上，尤其是不含外源基因的類別，“免監(jiān)管”不僅是一些國家已經(jīng)在采用的措施，很可能也是未來全球協(xié)調(diào)管理框架的一個趨勢。全球化貿(mào)易之下，如何面對國外的基因編輯產(chǎn)品，中國也亟需進(jìn)行政策的調(diào)適。
吊詭的是，與相對“冷清”的基因編輯作物產(chǎn)業(yè)相比，中國在基因編輯領(lǐng)域的論文產(chǎn)出卻蔚為可觀——與CRISPR基因編輯技術(shù)相關(guān)的論文占比逐年上升，從2013年的8.07%增加到2019年的24.73%。
與此同時，中國在基因編輯技術(shù)的研發(fā)投入上也迅速增加。
在科技部制定的《“十三五”生物技術(shù)創(chuàng)新專項規(guī)劃》的前沿關(guān)鍵技術(shù)中，基因編輯技術(shù)就是要攻關(guān)的四大重點任務(wù)之一。專項規(guī)劃在植物基因編輯領(lǐng)域的投入為3602.93萬元，重點開展已有基因編輯工具的衍生技術(shù)開發(fā)以及創(chuàng)制高產(chǎn)優(yōu)質(zhì)多抗基因編輯新材料和新種質(zhì)。除此之外，國家自然科學(xué)基金委從2016年以來，資助了39項基因編輯領(lǐng)域相關(guān)的項目，總經(jīng)費(fèi)在2786.00萬元。近來啟動的農(nóng)業(yè)卡脖子項目，基因編輯技術(shù)攻關(guān)也在其中，專項經(jīng)費(fèi)的量級在億的級別。
但所有的這些投入，最后產(chǎn)出如果只是論文的話，對農(nóng)業(yè)的實際影響是不大的。中國在發(fā)展轉(zhuǎn)基因方面就有過這樣的“前車之鑒”。（見《知識分子》報道：飛蛾來襲，轉(zhuǎn)基因玉米卻來不及種了）。
2008年7月，200億的“轉(zhuǎn)基因生物新品種培育科技重大專項”啟動，8年之后，轉(zhuǎn)基因?qū)ｍ棇嵤┺k公室對轉(zhuǎn)基因重大專項的實施效果進(jìn)行總結(jié)，除了克隆了3000多個功能基因，獲得了1000多項專利，發(fā)表了多少篇高水平的水稻研究論文外，也提到了產(chǎn)業(yè)化，只是相對來說，有點“乏善可陳”。事實上，除了抗蟲棉外，中國的轉(zhuǎn)基因作物產(chǎn)業(yè)化幾乎無所作為，沒有什么實質(zhì)性的進(jìn)展。
此次陪我參觀基地的多位博士，之前也都是在科研院所或者大學(xué)從事科研，最終產(chǎn)出就是論文。從事面向市場的研發(fā)幾年后，他們才意識到，發(fā)論文只是第一步，與產(chǎn)業(yè)化比，堪稱一步和一萬步的區(qū)別。
“我拿水稻舉個例子?！?張金山博士說，“通常認(rèn)為粒數(shù)增多了，產(chǎn)量增加，我們看到一篇發(fā)在《科學(xué)》雜志上的文章，說找到了控制粒數(shù)的基因，發(fā)表了好多年了，都說增產(chǎn)非常好。我們做了以后才發(fā)現(xiàn)粒數(shù)確實增加了，但是有效分孽數(shù)就少多了，所以其實你真要整個種在大田，產(chǎn)量并沒有增強(qiáng)?！?/span>
他解釋說，其實不光是這篇文章，基本上100%的論文都是這樣，只是看一個想看的，然后把故事講起來很漂亮，但“它只關(guān)注一個性狀；在真正的應(yīng)用上，就要全盤考慮總體是不是好，方方面面都要考慮到，要不然你這個品種就不會成功?！?/span>
對于張博士他們來說，目前做的事情，有可能惠及中國的農(nóng)民和農(nóng)業(yè)，而不是只發(fā)一些論文——這些論文，在多少年后，幾乎可以肯定的是，大部分將堆在一個蒙滿灰塵，無人翻看的的角落，被迅速遺忘。
結(jié)束參觀的時候，冬日的陽光早已消失在了山巒后面，夜幕降臨，我要告別他們返回居所。車輛開動，身后的那棟二層建筑也漸漸遠(yuǎn)去，直到完全隱匿在漆黑中，卻留給我滿載的疑問：
山東濟(jì)南燃起的這顆基因編輯火種，是否可以繼續(xù)燃燒，釋放其巨大能量，給中國未來的農(nóng)業(yè)帶來革命性的變化？中國還有沒有可能在世界先進(jìn)國家、甚至部分發(fā)展中國家大力開放創(chuàng)新，大舉推進(jìn)基因編輯農(nóng)作物全球市場化的競爭中分得一杯羹，還是甘居人后？中國會不會再次錯過這場決定未來農(nóng)業(yè)命運(yùn)的新技術(shù)革命？這些目前還是生長在溫室里面的、精彩紛呈的“新物種”能否有一天能沖破隆冬的嚴(yán)寒，迎來溫暖和煦的春天？
制版編輯 | 小圭月
