陳列平等五人獲得2017沃倫·阿爾珀特獎 | 附2015年訪談
? 五位獲獎?wù)呙麊?，圖片來自warrenalpert.org
編者按：
6月7日，2017年沃倫·阿爾珀特獎（Warren Alpert Foundation Prize）公布，五位在腫瘤免疫領(lǐng)域做出開創(chuàng)性工作的研究者獲獎，他們分別是德州安德森腫瘤中心教授詹姆斯·艾利森（James Allison）、耶魯癌癥中心免疫學(xué)部主任陳列平、哈佛醫(yī)學(xué)院Dana-Farber癌癥研究所教授戈登·弗里曼（Gordon Freeman）、京都大學(xué)免疫學(xué)教授本庶佑（Tasuku Honjo）以及布萊根婦女醫(yī)院病理系資深教授Arlene Sharpe。
該獎由慈善家及商人沃倫·阿爾珀特（Warren Alpert）于1987年創(chuàng)立，每年頒發(fā)一次，用于獎勵那些在人類疾病預(yù)防、治療以及幫助人們深刻認識疾病等領(lǐng)域，做出杰出貢獻的科學(xué)家。該獎項的獲得者中有7人同時也是諾貝爾獎獲得者。陳列平是繼簡悅威、屠呦呦之后，第三位獲此殊榮的華人學(xué)者。
對于獲獎，陳列平教授表示，“獲此獎項深感榮幸，它亦是對我們的工作一次很好的認可。”五位科學(xué)獎將分享50萬美金的獎金。
2016年，該獎項頒發(fā)給在基因編輯領(lǐng)域做出出色工作的5位科學(xué)家時，Broad研究所的天才科學(xué)家張鋒不在獲獎名列，略有遺憾。
為深入了解獲得此次沃倫·阿爾珀特獎的華人學(xué)者陳列平，《知識分子》重新刊載此前對陳列平教授的一次專訪。雖然這是兩年前的一次訪談，但文中他對我國當下的科研環(huán)境評述，如今仍擲地有聲。
撰文 | 葉水送
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高中時代的陳列平，是籃球田徑的好手，他對體育運動的興趣一直保持到現(xiàn)在。對數(shù)學(xué)的濃厚興趣，曾一度讓他理想成為“一名高中數(shù)學(xué)老師”，從沒想過成為醫(yī)生或從事醫(yī)學(xué)研究。1977 年恢復(fù)高考后，他從插隊的農(nóng)村考進福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)醫(yī)，用他的話來說“這是意外"。
大學(xué)畢業(yè)之后， 陳列平做過一段時間的臨床醫(yī)生并考入北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，研究免疫學(xué)。1986 年他來美國攻讀實驗病理學(xué)博士學(xué)位和從事博士后研究，結(jié)業(yè)后并沒有立即進入學(xué)術(shù)界，而是在制藥公司百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)從事基礎(chǔ)和腫瘤免疫學(xué)研究以及藥物研發(fā)工作。
但 1997 年，他面臨著一個艱難的抉擇：百時美施貴寶關(guān)閉了公司整個腫瘤免疫治療研發(fā)部門，如果他選擇留下，得放棄原先的研究，從事小分子藥物的研發(fā)。當時腫瘤靶向藥物的研發(fā)是腫瘤治療的主流方向，如日中天，成為各大制藥公司的寵兒，腫瘤免疫治療的曙光暫未出現(xiàn)，被冷落一旁。
陳列平毅然離開了百時美施貴寶，到梅奧醫(yī)療中心(Mayo Clinic)建立一個新的實驗室，之后又搬到約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院(Johns Hopkins School of Medicine)。在這段時間里，他的實驗室終于揭示了腫瘤在生長過程中抑制免疫反應(yīng)的主要機制并鑒定了關(guān)鍵分子，從而為抗 PD-1/PD-L1 藥物的研發(fā)打下堅實的基礎(chǔ)。
從免疫學(xué)誕生之日起，其就是一門基礎(chǔ)理論和臨床應(yīng)用并行的科學(xué)。早在 20 世紀 50 年代，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)人體的免疫系統(tǒng)可對生長的腫瘤產(chǎn)生反應(yīng)，并可抑制其生長。這些反應(yīng)具體表現(xiàn)是，在腫瘤中常?？梢钥吹酱罅康牧馨图毎嬖冢?span style="max-width: 100%; font-size: 16px; color: rgb(136, 136, 136);">或浸潤），并且在病人血液中也可分離到有能力殺死腫瘤的淋巴細胞。
然而令科學(xué)家困惑的是，這些免疫反應(yīng)在絕大多數(shù)情況下無法扼制腫瘤生長。這就形成了一種奇特的現(xiàn)象： “你打你的， 我長我的”，這種現(xiàn)象被稱之為“腫瘤免疫逃逸”。近幾十年的臨床實踐也證明，腫瘤免疫逃逸是絕大多數(shù)免疫治療失敗的重要原因，闡明腫瘤免疫逃逸的分子機制不僅僅是腫瘤免疫學(xué)的理論問題，還和臨床腫瘤治療密切相關(guān)。因為當時腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵機制不清楚，免疫學(xué)的主流研究集中在用增強免疫反應(yīng)的辦法來克服腫瘤免疫逃逸，包括腫瘤疫苗、細胞因子、轉(zhuǎn)輸細胞治療、去除調(diào)節(jié)淋巴細胞等。
上世紀90年代早期，陳列平就提出腫瘤微環(huán)境中存在免疫逃逸關(guān)鍵分子的假設(shè)，并集中力量鑒定這類分子。1999 年到 2002 年間，陳列平和他的團隊率先發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中，特別是腫瘤細胞上過度產(chǎn)生一個免疫球蛋白樣的分子，將其命名為 B7-H1（現(xiàn)在又稱 PD-L1），并證明此分子的過度表達，選擇性地抑制了腫瘤微環(huán)境中淋巴細胞的免疫反應(yīng)。他的實驗室還和其他實驗室共同發(fā)現(xiàn) B7-H1 (PD-L1) 通過結(jié)合 PD-1 對免疫細胞的激活起抑制作用。
根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，陳列平及其團隊首先發(fā)明用單克隆抗體阻斷 PD-1/PD-L1 的結(jié)合，發(fā)現(xiàn)其在小鼠模型中可抑制腫瘤生長，這為抗 PD-1/PD-L1 抗體藥物的臨床研究奠定了堅實的基礎(chǔ)。受到這些發(fā)現(xiàn)的鼓舞，2006 年，他在約翰霍普金斯醫(yī)院發(fā)起并幫助組織了第一個抗體治療的臨床實驗，由此掀開了腫瘤免疫治療一個劃時代的篇章?，F(xiàn)在，PD-1/PD-L1 抗體被譽為“腫瘤治療抗生素”。
十余年彈指一揮間，夾雜著挫折、艱辛與成就，陳列平已是腫瘤免疫治療領(lǐng)域的開路先鋒。是何種動力在激勵著他卓爾不群？陳列平回憶起 1989 年博士即將畢業(yè)，他的導(dǎo)師 Frederick Earle Wheelock 曾對他講過的一席話。
“Wheelock 教授對我說，一個領(lǐng)域的科學(xué)家，能獨立思考、獨立做出重大發(fā)現(xiàn)的只占 5%，另外有5%是不合格的科學(xué)家，他們的思路有問題，隨時可能被淘汰，而絕大多數(shù)的科學(xué)家屬于中間的那部分，他們不斷地跟蹤前面 5% 科學(xué)家做出的發(fā)現(xiàn)，但平時他們會打擊兩邊的 5%，他們既瞧不起底下 5% 的科學(xué)家，又在大多數(shù)時候?qū)η懊?5% 的科學(xué)家不屑一顧，因為這些科學(xué)家的新發(fā)現(xiàn)暫未出現(xiàn)?！抑滥憬K有一天會獨立研究，你如何選擇：是前面的5%，中間的 90%，還是后面的 5%？’”
盡管 20 多年過去了，陳列平對這句話仍銘記于心。他認為，“要成為前面5%的科學(xué)家，需要毅力，對來自主流領(lǐng)域的冷嘲熱諷、不支持、不予以獎勵，要有良好的心態(tài)處之”。如今細數(shù)起來，他的研究經(jīng)歷也在詮釋著前面5%的科學(xué)家會有哪些不同的境遇。
由于腫瘤疫苗在臨床治療的失敗，該領(lǐng)域在 2000 年初處于低潮中。2006 年， 經(jīng)過了多年的艱辛籌備，抗 PD-1/PD-L1 抗體藥物在美國開始了I期臨床試驗。兩年之后，I期臨床結(jié)果喜人，陳列平就回國，跟國內(nèi)同行交流這方面的研究，但當時很多學(xué)者并沒有聽過這方面的研究，實際上也不關(guān)心。
有學(xué)者甚至反對他，認為“這項研究樣本數(shù)量太少，縱然實驗結(jié)果不錯，但是范圍太小”。還有些學(xué)者抱有謹慎的樂觀，認為“這個臨床實驗只是運氣比較好"。原本陳列平打算在國內(nèi)嘗試開展類似的研究，然而國內(nèi)學(xué)術(shù)界對此項研究反應(yīng)冷淡，從他實驗室回國的博士后也在經(jīng)費申請上遇到很大挑戰(zhàn)。在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，中國失去了一次趕超世界水平的機會。
2012 年，抗 PD-1 藥物 I/II 期臨床試驗結(jié)束，結(jié)果顯示抗 PD-1 藥物對腫瘤治療效果非常明顯。彼時廣東省召集國內(nèi)外學(xué)者回國進行大型科學(xué)項目轉(zhuǎn)化研究，于是陳列平回國組建創(chuàng)新團隊，打算試一試?！爱敃r我希望從基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)到臨床研究，把美國的經(jīng)驗放到中國來"。
然而十多個評委中一半以上都是院士，并沒有認可這項工作的重要性，結(jié)果是申請的經(jīng)費被砍掉了 90% 。受挫之后，陳列平來到了福建，希望當?shù)卣湍感Ｄ苤С炙难芯抗ぷ?，好在最后他在這里獲得了支持。目前陳列平在國內(nèi)的實驗室已建立起來，主要從事轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、臨床研究和腫瘤免疫藥物開發(fā)方面的工作。
“科學(xué)研究的過程，挫折會一直存在。因為這是一個探索的過程，做錯的時候要比做對的時候多得多?！标惲衅礁锌?，“遇到挫折你會很難過，平時我的學(xué)生們有挫折都會來找我，于是這些挫折也會變成我的挫折。我的作用是幫助他們解決問題以及想辦法讓他們從挫折中走出來"。
對于一個科學(xué)家來說，要有恒定的信念?！澳阋朐谝粋€領(lǐng)域里特立獨行，就不要過于考慮別人對你的評價。作為一名研究人員，不要老想進入主流科學(xué)，因為一旦成為‘主流科學(xué)家’，那說明你的創(chuàng)新能力可有問題了。反過來，如果你不是主流科學(xué)家，你可能不被認可、獲得支持甚至是被人信任，這時候你需要一個好的心態(tài)：我是在探索一個全新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)”。
大多數(shù)科學(xué)家都愿意待在一個主流的學(xué)術(shù)圈里面，這會給他們帶來安全感，也因為這個緣故，絕大多數(shù)的重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)只會光顧那些孜孜不倦、孤獨地上下求索的先行者們。所謂的主流科學(xué)，只不過是主流科學(xué)家在先人已開辟出來的領(lǐng)域里，走完他們未盡的道路。
當談及獲獎時的感受時，陳列平表示“當時沒有什么特別的感受，因為抗 PD-1/PD-L1 藥物在腫瘤治療中已表現(xiàn)得非常出色，獲獎并沒讓我感到驚訝。不過有一點感觸是，在獲獎之前，沒有多少人關(guān)注你，雖然那時候我們已經(jīng)發(fā)表了上百篇相關(guān)的文章。 直到臨床結(jié)果出來以及獲獎之后，很多人的態(tài)度才有所轉(zhuǎn)變，這些文章才被關(guān)注和大量引用”。
最近幾年，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在國內(nèi)特別火熱。但是實際上，很多科學(xué)家可能并不擅長這方面的工作。一個科研項目的成功轉(zhuǎn)化，其實是需要在一開始的時候就要設(shè)計好。
“我是一個比較另類的科學(xué)家，做過醫(yī)生，還在藥廠經(jīng)過一番歷練，對藥物的研發(fā)流程比較清楚。我的實驗室也比較另類，與其說是一個實驗室，還不如說是兩個實驗室：一組做非?；A(chǔ)的研究，如免疫逃逸、分子機制等；另一組則屬于應(yīng)用型，這里有醫(yī)生，也有藥物研發(fā)的研究人員?！标惲衅奖硎?，“不僅是學(xué)術(shù)界，我與醫(yī)院、產(chǎn)業(yè)界一直保持密切的聯(lián)系。當不同學(xué)術(shù)背景和興趣的人，從各種角度討論一個科學(xué)發(fā)現(xiàn)，這是一個很有意思的過程。”
基礎(chǔ)研究與應(yīng)用研究相互結(jié)合是陳列平理想的實驗室模型， 但真正做起來其實并不容易，“因為基礎(chǔ)和應(yīng)用研究需要從不同渠道申請經(jīng)費，我們既要在基礎(chǔ)領(lǐng)域，同最好的實驗室比較，也要在應(yīng)用領(lǐng)域，與這個領(lǐng)域最好的實驗室競爭，只有兩方面做得最好，才可能申請到經(jīng)費。”
“對我來說，只要有機會轉(zhuǎn)化基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)成為藥物，我就不會放過轉(zhuǎn)化的機會，“陳列平表示，”如果讓其他公司或研究人員來轉(zhuǎn)化，因為研究的深度和角度不同，他們有時在轉(zhuǎn)化過程中出現(xiàn)錯誤，這樣一個好藥也會被他們弄壞。
轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)說起來容易，做起來并不容易，十分費時、費力?！澳惚仨氁ㄙM很多時間，甚至是犧牲個人的研究興趣，把精力集中在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)上，在這個過程中， 80% 的工作是非科學(xué)部分，例如商業(yè)模式、經(jīng)費管理、和臨床醫(yī)生交流、說服投資者等。如果我只專注基礎(chǔ)研究，那么我可能會發(fā)表比現(xiàn)在多一倍的文章，因為我有50%的精力花費在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)上。做研究、做臨床、做企業(yè)，需要了解三種不同的‘語言’，做到這一點并不容易”。目前，基于陳列平實驗室的發(fā)現(xiàn)，除了 PD-1/PD-L1 抗體外， 還有至少有 6 個蛋白藥物已進入臨床I期或是臨床II期實驗，用于治療晚期腫瘤和自身免疫疾病。
陳列平坦言，中國在腫瘤免疫治療領(lǐng)域落后國外很多年?！拔易咴L了國內(nèi)一些高校和企業(yè)，目前他們也在密切關(guān)注這一領(lǐng)域，但做得比較深入的研究幾乎沒有。很多中國科研人員都是在追蹤熱點研究。中國相關(guān)政策亦在鼓勵跟進，這可能是方向性錯誤?！?/span>
“事實上，一開始我想把早期的一些基礎(chǔ)腫瘤免疫研究拿回國內(nèi)來做，然后再很快地轉(zhuǎn)化到應(yīng)用上來，但中國的科研環(huán)境以及相關(guān)政策似乎并不鼓勵這樣做?！标惲衅綗o奈地表示，“我會很有耐心做這件事情，但是其他人可能沒有耐心等待，也許是制度沒有耐心，這對原創(chuàng)研究是極為不利的?！?/span>
“在耶魯大學(xué)，我可以建自己心中理想的實驗室，做想要做的研究，沒有很多行政干預(yù)。這一點在國內(nèi)卻有些不同，如果國內(nèi)科學(xué)家這樣做，需要面臨更大的壓力，因為中國科研政策的導(dǎo)向性很強，今年做什么，明年做什么，都已經(jīng)設(shè)計好，否則很難拿到經(jīng)費。在你被孤立的時候，是否仍能做出新的東西，這需要經(jīng)受極大的考驗?？v然科研的行政導(dǎo)向也有必要，但是如果給研究者更高的自由度，這會極大地調(diào)動他們的積極性?！?/span>
陳列平說，“美國還有一個很有意思的現(xiàn)象，不同的大學(xué)科研環(huán)境不盡相同，但你總是可以找到一個適合你的地方。我是一個很‘孤獨’的科學(xué)家，在耶魯大學(xué)，像我這樣的人還有很多，正所謂物以類聚。平時我們會各做各的研究， 但會相互欣賞，如有可能也會互相幫助”。如何創(chuàng)造環(huán)境鼓勵科學(xué)家做原創(chuàng)研究，這樣的曙光似乎已在國內(nèi)漸次浮現(xiàn)，不過仍然很遙遠。
制版編輯：常春藤丨
