幫助造血干細(xì)胞自我更新的關(guān)鍵分子，來(lái)自肝臟 | 前沿
圖片來(lái)自：http://refreshnaturalhealth.com
撰文 | 顧金濤
責(zé)編 | 陳曉雪
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我們血液中的細(xì)胞每時(shí)每刻都在更新，包括輸送氧氣的紅細(xì)胞、幫助止血的血小板，還有抵抗病菌保衛(wèi)機(jī)體的白細(xì)胞。這一切都多虧了造血干細(xì)胞。對(duì)白血病患者等無(wú)法正常更新血細(xì)胞的病人，移植他人的造血干細(xì)胞也可以完全重建他們的造血系統(tǒng)。然而，和所有的移植治療一樣，能夠匹配患者的造血干細(xì)胞太少了！如果能將這些細(xì)胞養(yǎng)在培養(yǎng)皿中，讓它們擴(kuò)增變多，甚至加以改造，使其更匹配患者，豈不美哉？
事實(shí)是，我們目前還做不到。造血干細(xì)胞作為干細(xì)胞，具有持續(xù)自我更新的潛質(zhì)，但這種潛質(zhì)目前只能在體內(nèi)發(fā)揮——就好像園藝師在野外看到一種珍奇花卉，采集一株回去卻養(yǎng)不活，只好回到野外，看看它們的生長(zhǎng)有哪些必不可少的環(huán)境條件。對(duì)于造血干細(xì)胞來(lái)說(shuō)，這些條件不僅僅來(lái)自它們生長(zhǎng)的“土壤”——骨髓，居然還有一種必不可少的分子來(lái)自遙遠(yuǎn)的……肝臟。4月6日，哥倫比亞大學(xué)的丁磊課題組在《科學(xué)》（Science）雜志上發(fā)表了這一意想不到的結(jié)果。
這種分子是促血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）。盡管名字里只帶“血小板”，但自1994年被鑒定以來(lái)，許多實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明它對(duì)整個(gè)造血系統(tǒng)的功能維持是必需的（為了終身造血的使命，造血干細(xì)胞必須要細(xì)水長(zhǎng)流，有多少待著不動(dòng)、多少負(fù)責(zé)自我更新，多少去變成血細(xì)胞都要受到控制，其中就需要TPO的參與）。在這項(xiàng)新發(fā)表的研究中，研究者們首先破壞了小鼠中合成TPO的基因，同樣看到了多種造血祖細(xì)胞和造血干細(xì)胞的減少，再次說(shuō)明了TPO在造血干細(xì)胞的維護(hù)中發(fā)揮了重要作用。
這個(gè)TPO來(lái)自哪里呢？造血干細(xì)胞主要分布在骨髓中，最自然的想法當(dāng)然認(rèn)為它也來(lái)自骨骼中的小伙伴。但是實(shí)驗(yàn)分析卻表明，雖然骨髓中的間充質(zhì)細(xì)胞和調(diào)節(jié)骨骼生長(zhǎng)的成骨細(xì)胞表達(dá)了合成TPO的基因，但相比同樣表達(dá)TPO基因的肝臟，它們的TPO合成受到抑制性調(diào)節(jié)，幾乎沒(méi)有真正合成TPO。難道說(shuō)，TPO主要來(lái)自肝臟，而不是骨髓？
為了驗(yàn)證這一想法，研究者們利用遺傳學(xué)工具，分別精確破壞了位于肝臟、骨髓間充質(zhì)細(xì)胞或成骨細(xì)胞中的TPO基因，保證每種破壞限定在目標(biāo)細(xì)胞，并檢查了三種情況下造血細(xì)胞的情況。他們發(fā)現(xiàn)，破壞兩種骨骼細(xì)胞的TPO基因?qū)υ煅?xì)胞的數(shù)量和組成都沒(méi)有太大影響；而破壞肝臟中的TPO基因則讓小鼠的造血細(xì)胞大幅減少、質(zhì)量下降，與破壞全身TPO基因的結(jié)果基本相同，這說(shuō)明全身TPO基因破壞時(shí)主要少了肝臟的TPO，換句話說(shuō)，是來(lái)自肝臟的TPO承擔(dān)了主要的造血系統(tǒng)維護(hù)工作。而骨髓細(xì)胞雖然表達(dá)TPO基因，在造血壓力下TPO基因也會(huì)上調(diào)，但卻沒(méi)給TPO合成帶來(lái)多少實(shí)質(zhì)性貢獻(xiàn)。
“這是個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)。它告訴我們除了造血干細(xì)胞周?chē)?xì)胞的信號(hào)，全身性的信號(hào)也在造血系統(tǒng)的日常維護(hù)中發(fā)揮著重要作用，我們需要考慮在內(nèi)。”丁磊告訴《知識(shí)分子》?！爸按蠹叶枷嘈啪S持造血干細(xì)胞性質(zhì)的信號(hào)來(lái)自局部環(huán)境，我們剛開(kāi)始也只是想理解TPO如何維持造血干細(xì)胞?！?/p>
“之前還沒(méi)有人嘗試過(guò)條件性敲除不同器官的TPO。結(jié)果經(jīng)過(guò)細(xì)致的細(xì)胞學(xué)和遺傳學(xué)研究，我們定位到了TPO的來(lái)源，并對(duì)它來(lái)自肝臟感到驚訝。一個(gè)直接維持骨髓內(nèi)干細(xì)胞活性的分子在遠(yuǎn)端的器官合成，這是首例?！倍±谘a(bǔ)充說(shuō)。
肝臟和脾臟在胚胎期會(huì)短暫地承擔(dān)造血工作，出生后主要只有骨髓繼續(xù)造血。但TPO仍然主要由肝臟合成（成年后破壞小鼠肝臟TPO基因的實(shí)驗(yàn)證明了這一點(diǎn)）。對(duì)于為什么是肝臟，丁磊目前還不能給出明確答案，不過(guò)他猜測(cè)“肝臟是主要的代謝器官，或許它會(huì)根據(jù)全身的代謝/生理狀態(tài)來(lái)指揮造血系統(tǒng)，告訴它現(xiàn)在需要多少干細(xì)胞活動(dòng)”。他們正在試圖尋找肝臟中感知代謝狀態(tài)調(diào)節(jié)TPO合成的信號(hào)。
該研究對(duì)于理解骨髓干細(xì)胞有重要啟示——干細(xì)胞活動(dòng)不僅受到局部環(huán)境調(diào)節(jié)，還會(huì)考慮整體生理狀態(tài)。這對(duì)于干細(xì)胞移植治療有指導(dǎo)意義，可以幫助優(yōu)化臨床上干細(xì)胞的使用，也或許可以幫助人類(lèi)真正掌握培養(yǎng)造血干細(xì)胞的技術(shù)。
不過(guò)在那一天到來(lái)之前，我們也要記住，巧婦難為無(wú)米之炊，干細(xì)胞的原材料還是需要志愿者的捐獻(xiàn)，世界上也仍然有許多血液病患者因?yàn)闆](méi)有匹配的捐獻(xiàn)者而死去。隨著技術(shù)的發(fā)展，捐獻(xiàn)早已不用侵入骨髓，如果有意愿，不妨去骨髓庫(kù)了解一下，登記入庫(kù)。
參考文獻(xiàn)：
Decker，Matthew，et al. “Hepatic thrombopoietin is required for bone marrow hematopoietic stem cell maintenance.”Science 360. 6384(2018):106-110
DOI: 10.1126/science.aap8861
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