在2019中國腫瘤免疫治療會(huì)議上，這些專家講了什么
國內(nèi)外腫瘤免疫領(lǐng)域頂尖學(xué)者6月底相聚在天津
撰文 | 葉水送、王承志
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2019年6月29日至30日，來自中外腫瘤免疫領(lǐng)域的專家學(xué)者就腫瘤免疫最新進(jìn)展、聯(lián)合療法、耐藥機(jī)制、臨床開發(fā)以及監(jiān)管策略等話題，展開了為期兩天的討論。
此次會(huì)議由中國食品藥品國際交流中心（CCFDIE）主辦，由國家藥監(jiān)局藥品評審中心（CDE）、美國華裔血液及腫瘤專家學(xué)會(huì)（CAHON）以及清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合協(xié)辦，為加強(qiáng)國內(nèi)外腫瘤免疫治療領(lǐng)域的專業(yè)知識交流、經(jīng)驗(yàn)分享、推進(jìn)腫瘤免疫治療和相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)，發(fā)揮了積極的作用。
會(huì)議現(xiàn)場概況，圖片來自葉水送
會(huì)議匯聚了國內(nèi)外眾多腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域科學(xué)家、監(jiān)管專家、醫(yī)生以及生物制藥界專家，如有來自耶魯大學(xué)著名華人學(xué)者陳列平、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Ronald Levy、安斯泰來首席執(zhí)行官安川健司，以及耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)主任Roy Herbst等數(shù)十名腫瘤免疫領(lǐng)域的專家和學(xué)者以及600余名來自醫(yī)藥行業(yè)的參會(huì)者。
會(huì)議共設(shè)置基礎(chǔ)免疫與腫瘤免疫、腫瘤免疫治療熱點(diǎn)話題：免疫耐藥和聯(lián)合療法、腫瘤免疫新型療法、生物制藥界視角-研發(fā)者說、檢查點(diǎn)抑制劑和細(xì)胞療法臨床治療進(jìn)展以及監(jiān)管考量等7個(gè)主題。
腫瘤免疫領(lǐng)域，大咖如是說
陳列平教授，圖片來自hms.harvard.edu
陳列平教授發(fā)現(xiàn)了B7-H1（PD-L1）分子以及B7-H1/PD-1通路在腫瘤免疫逃逸中的作用。
在本次報(bào)告中，陳列平首先介紹了抗癌免疫治療的傳統(tǒng)方法：“增強(qiáng)”的免疫治療，包括細(xì)胞因子治療、治療性疫苗、抗CTLA-4抗體，以及以CAR-T為代表的細(xì)胞療法。但這些方法在多種適應(yīng)癥應(yīng)用中失敗了，包括難以耐受的毒性和較低的療效。陳列平教授認(rèn)為，“免疫檢查點(diǎn)”是個(gè)誤導(dǎo)性的概念，因?yàn)闆]有證據(jù)表明B7/CTLA-4通路會(huì)導(dǎo)致腫瘤免疫缺陷。相反，這是控制自身耐藥的必須通路。為此，陳列平教授提出了“免疫正?；庇^點(diǎn)，即將腫瘤微環(huán)境（TME）調(diào)整為正常狀態(tài)來抑制腫瘤。在報(bào)告中，陳教授還介紹了其課題組在尋找免疫正?；蜃?span style="color: rgb(127, 127, 127);">（immune normalizers）的進(jìn)展，以及開展的臨床研究。
Ronald Levy教授，圖片來自stanfordhealthcare.org
來自斯坦福大學(xué)的醫(yī)學(xué)教授Ronald Levy在世界上首先使用單克隆抗體治療癌癥，他的研究表明可以為每個(gè)淋巴瘤患者定制個(gè)性化抗體。他參與研發(fā)的利妥昔單抗是首個(gè)上市的用于治療癌癥的單克隆抗體，這個(gè)藥物改變了癌癥治療的傳統(tǒng)模式。
在本次報(bào)告中，Levy教授介紹了他的團(tuán)隊(duì)最近的研究成果：原位治療性疫苗。這種治療方法將免疫增強(qiáng)抗體直接注射入腫瘤以激活局部免疫系統(tǒng)，并能在全身對抗腫瘤。通過系統(tǒng)性地篩選免疫增強(qiáng)劑，Levy的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)非甲基化的CpG寡核苷酸能夠激活TLR9，在聯(lián)合抗OX40抗體的條件下，對腫瘤原位注射能夠引起全身免疫反應(yīng)。在腫瘤小鼠模型中，這種方法能徹底治愈多種腫瘤。
安川健司博士，圖片來自endpts.com
來自日本的安斯泰來集團(tuán)（Astellas Pharma Inc.）社長、首席執(zhí)行官安川健司（Kenji Yasukawa）博士，從一位CEO的視角對腫瘤治療和腫瘤藥物研發(fā)的模式轉(zhuǎn)變提出了自己的見解。安川健司認(rèn)為癌癥治療的第一個(gè)新浪潮是以利妥昔單抗和赫賽汀單抗為代表的靶向治療。但靶向治療面臨很多挑戰(zhàn)，特別是單一通路阻斷帶來的旁路激活使得腫瘤很快對靶向的通路耐藥，因此這使得多靶點(diǎn)治療成為新的治療機(jī)會(huì)，腫瘤治療的下一個(gè)浪潮將是免疫治療。盡管目前腫瘤免疫治療仍只有對20%的病人有響應(yīng)，這提示如何將“冷腫瘤”（對治療沒有響應(yīng)）變“熱”（對免疫治療有相應(yīng)），是當(dāng)前腫瘤免疫治療研發(fā)的重大挑戰(zhàn)。
安川健司還指出，通過推動(dòng)新型免疫療法和組合用藥的有效開發(fā)，綜合富集生物標(biāo)記、籃子試驗(yàn)、真實(shí)世界研究等多種形式，建立多藥平臺(tái)臨床試驗(yàn)，將提高免疫治療藥物的研發(fā)效率。
腫瘤免疫治療，有哪些最新進(jìn)展
這一環(huán)節(jié)主要是由來自中外著名學(xué)府的學(xué)者探討腫瘤免疫領(lǐng)域的最新進(jìn)展。來自華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院羅伯特·施賴伯（Robert Schreiber）教授是個(gè)體化癌癥疫苗療法的開路先鋒之一，此次會(huì)議他以“癌癥免疫編輯和癌癥免疫的分子細(xì)胞生物學(xué)”為題進(jìn)行了演講，從腫瘤免疫的逃逸、編輯以及平衡（escape, editing, equilibrium, 3E）匯報(bào)了這一領(lǐng)域的最新進(jìn)展。
密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授鄒偉平匯報(bào)的題目為“腫瘤鐵死亡和免疫療法”。其主要研究腫瘤微環(huán)境，從而了解腫瘤免疫應(yīng)答的基因、表觀遺傳和代謝性質(zhì)，腫瘤細(xì)胞同人類免疫系統(tǒng)之間的相互作用，促進(jìn)腫瘤免疫抑制網(wǎng)絡(luò)的產(chǎn)生，進(jìn)而引起腫瘤進(jìn)展以及治療耐受。此次報(bào)告他以鐵死亡為例，指出腫瘤微環(huán)境的變化對免疫治療的影響，鐵死亡是一種免疫療法誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的新機(jī)制，與免疫應(yīng)答相關(guān)，靶向鐵死亡通路可改善免疫療法的療效。效應(yīng)T細(xì)胞可通過IFNγ信號通路以及脂質(zhì)ROS，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡。
有關(guān)腫瘤免疫治療耐藥和聯(lián)合療法，來自加州大學(xué)洛杉磯分校分子和醫(yī)學(xué)藥理學(xué)教授、美國癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）候任主席Antoni Ribas博士主要講了在腫瘤治療過程中存在耐藥性，TLR 9激動(dòng)劑、溶瘤病毒聯(lián)合抗體Keytruda，在黑色素治療過程中能有效提高PD-1抗體的效率。
在腫瘤免疫新療法研討環(huán)節(jié)中，加州大學(xué)舊金山分校教授勞倫斯·方討論了基于免疫檢查點(diǎn)抑制耐藥性的方法，他主要討論了腺苷A2A對免疫治療的負(fù)作用，通過腺苷抑制劑，可提升抗PD-1藥物的治療效果。
來自哈佛醫(yī)學(xué)院的教授David Reardon則從癌癥免疫療法的個(gè)性化治療——新抗原疫苗接種來進(jìn)行分享，他介紹了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤個(gè)性化新抗原癌癥疫苗NeoVax的最新進(jìn)展。NeoVax疫苗可誘導(dǎo)特異性T細(xì)胞應(yīng)答，并改變顱內(nèi)腫瘤的免疫微環(huán)境，使其從“冷腫瘤”變成免疫活性的“熱腫瘤”。來自紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心內(nèi)科/皮膚科副主治醫(yī)師鄧亮則主要介紹了下一代的溶瘤病毒對腫瘤免疫治療的影響。
腫瘤免疫治療藥物臨床如何開發(fā)
腫瘤免疫臨床開發(fā)環(huán)節(jié)，主要嘉賓的合影
來自廣東省人民醫(yī)院終身主任吳一龍教授系統(tǒng)總結(jié)了CTLA-4失敗的臨床經(jīng)驗(yàn)，他認(rèn)為CTLA-4在肺癌中的療效有限。盡管如此，他認(rèn)為免疫治療向晚期肺癌一線治療不斷推進(jìn)，聯(lián)合治療不斷出現(xiàn)，免疫治療從早期、局部晚期以及晚期全線覆蓋。最后，他對免疫治療的國內(nèi)最新的臨床開發(fā)進(jìn)行了展望，如雙特異性抗體、改善腫瘤微環(huán)境、讓“冷腫瘤”細(xì)胞變成“熱腫瘤”、克服免疫檢查點(diǎn)耐受等。
天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科巴一主任主要回顧了中國肝癌免疫治療進(jìn)展，她認(rèn)為免疫治療在晚期肝癌治療中已經(jīng)取得了一些突破，中國的肝癌數(shù)據(jù)同國外存在差異，需要有中國人群的創(chuàng)新研究。免疫治療初步研究效果顯著，未來免疫治療將是肝癌治療的發(fā)展方向。中山大學(xué)腫瘤防治中心黃巖主任則分享了晚期鼻咽癌的免疫治療進(jìn)展。
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院院長助理任軍，回顧了腫瘤自體細(xì)胞免疫治療在中國臨床的發(fā)展歷史以及細(xì)胞治療的未來發(fā)展方向，他先后介紹了細(xì)胞治療、腫瘤疫苗治療、DC細(xì)胞聯(lián)合抗PD-1抗體、疫苗聯(lián)合PD-1抗體等療法。解放軍總醫(yī)院分子免疫學(xué)研究室生物治療病區(qū)主任韓衛(wèi)東，主要介紹了雙靶CAR-T治療B系惡性腫瘤，傳統(tǒng)的CAR-T療法對惡性淋巴瘤的有效性已見“天花板”，但是通過雙靶（CD-19或CD-22）有可能誘發(fā)T細(xì)胞產(chǎn)生持久的抗腫瘤活性。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院黨委書記、淋巴瘤科主任朱軍則從CAR-T細(xì)胞治療淋巴瘤的個(gè)人體會(huì)深入淺出地進(jìn)行講解。
在討論環(huán)節(jié)，來自北京大學(xué)血液病研究所所長黃曉軍、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院王建祥教授以及蘇州大學(xué)教授吳德沛，分別就各自的觀點(diǎn)發(fā)表了自己的看法。除此之外，來自耶魯綜合癌癥中心羅伊·赫布斯特、約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭雷等學(xué)者分享了腫瘤免疫藥物最新的臨床進(jìn)展。
腫瘤免疫治療藥物如何監(jiān)管
論壇監(jiān)管環(huán)節(jié)，主要嘉賓合影
近年來，中國腫瘤免疫治療快速發(fā)展，得益于中國藥品監(jiān)管改革，目前已有四個(gè)公司的PD-1抗體獲得了上市批準(zhǔn)，另外還有很多基于免疫檢查點(diǎn)的臨床試驗(yàn)正在開展。
有關(guān)細(xì)胞治療的監(jiān)管，在美國FDA癌癥卓越中心副主任劉克看來，“在美國，細(xì)胞治療的每一個(gè)細(xì)節(jié)，都受到了進(jìn)行嚴(yán)格的嚴(yán)管，如白細(xì)胞的分類、T細(xì)胞的擴(kuò)增和轉(zhuǎn)化等。而在中國，很多專家在實(shí)驗(yàn)室自己做，然后就給醫(yī)院里的患者使用，這在美國是不允許的。”
劉克還介紹，目前在美國有三個(gè)細(xì)胞治療藥品上市，其對特定的疾病能顯示很好的療效。美國FDA對細(xì)胞治療的監(jiān)管同普通的藥物的監(jiān)管一樣，主要看有效率以及安全性，其中有效率主要是看設(shè)計(jì)的靶標(biāo)、臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)入組規(guī)模、有效節(jié)點(diǎn)，而安全性主要是細(xì)胞因子釋放、神經(jīng)毒性等方面。在細(xì)胞治療的藥品開發(fā)中，劉克認(rèn)為需要確保產(chǎn)生和質(zhì)量的控制。
來自藥審中心的韋薇就《細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究的考慮要點(diǎn)》展開了演講，她表示，細(xì)胞治療領(lǐng)域發(fā)展迅速，監(jiān)管部門也很關(guān)注，借鑒國際上的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)?！八帉徶行膶ｉT有一個(gè)評審小組是來評估細(xì)胞治療產(chǎn)品的申報(bào)，所有的細(xì)胞治療產(chǎn)品是以藥品的方式來進(jìn)行申報(bào)?！表f薇表示，“在細(xì)胞治療產(chǎn)品的申報(bào)過程中，我們需要尊重藥品的研發(fā)規(guī)律，重視溝通交流，資料完整和真實(shí)，重視申報(bào)資料的質(zhì)量?！?/p>
在監(jiān)管平行分會(huì)上，藥審中心高晨燕對國家藥監(jiān)局關(guān)于細(xì)胞治療產(chǎn)品的規(guī)定進(jìn)行解讀。有關(guān)免疫治療的藥物監(jiān)管，來自歐洲藥品管理局（EMA）、美國華裔血液及腫瘤專家學(xué)會(huì)以及藥審中心的其他專家，分別從藥物的臨床評價(jià)、毒理評價(jià)、CMC評價(jià)等方面進(jìn)行分享。
