根據(jù)美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)實(shí)時(shí)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，截至北京時(shí)間3月22日16:13，全球新冠肺炎確診病例307297例，死亡13049例。
新冠肺炎疫情暴發(fā)以來(lái)，國(guó)內(nèi)各地紛紛開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)，其中抗HIV藥物洛匹那韋-利托那韋（克力芝）的療效一直受到外界關(guān)注。
3月19日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表了洛匹那韋/利托那韋治療重癥新冠肺炎（COVID-19）的臨床試驗(yàn)結(jié)果，研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于新冠肺炎重度患者，克力芝未出現(xiàn)明顯的臨床狀況改善或降低死亡率，患者咽喉部檢出的新冠病毒RNA量也未能減少[1]。論文的通訊作者為中日友好醫(yī)院呼吸中心常務(wù)副主任、副院長(zhǎng)曹彬、武漢市金銀潭醫(yī)院院長(zhǎng)張定宇和中國(guó)工程院院士王辰。
值得一提的是這項(xiàng)試驗(yàn)1月9日就立項(xiàng)了，1月18日正式入組第一例患者。該研究團(tuán)隊(duì)來(lái)自中日友好醫(yī)院、國(guó)家呼吸病臨床研究中心以及武漢金銀潭醫(yī)院。
洛匹那韋-利托那韋組患者臨床狀況未改善
近日，曹彬在接受專(zhuān)業(yè)期刊《呼吸界》采訪時(shí)，曾回顧了鎖定抗艾滋藥物洛匹拉韋/利托那韋的過(guò)程。2003年香港大學(xué)袁國(guó)勇團(tuán)隊(duì)做過(guò)SARS冠狀病毒抗病毒藥物的體外研究，發(fā)現(xiàn)了洛匹拉韋/利托那韋和干擾素兩個(gè)藥。香港醫(yī)生將兩個(gè)藥聯(lián)合用于治療了41例SARS患者，發(fā)現(xiàn)與之前未使用洛匹拉韋/利托那韋的患者相比，使用后患者的死亡和發(fā)生呼吸衰竭的比例大大降低。幾年前，韓國(guó)暴發(fā)中東呼吸綜合征時(shí)也曾沿用了洛匹拉韋/利托那韋方案[2]。隨后，他們討論了該藥物的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。研究采用前瞻、隨機(jī)、標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽的試驗(yàn)，通過(guò)1：1的比例將患者隨機(jī)分組，共招募199例確診新冠肺炎感染的患者參與，99例患者接受常規(guī)治療基礎(chǔ)上，進(jìn)行為期14日每日兩次接受洛匹那韋-利托那韋（分別為400 mg和100 mg）的治療；其余100例接受常規(guī)治療。患者中位年齡為58歲，60.3%的患者為男性，出現(xiàn)癥狀和隨機(jī)分組的間隔時(shí)間為13天左右。研究團(tuán)隊(duì)表示該研究非雙盲試驗(yàn)，由于試驗(yàn)緊急，未能制備洛匹那韋-利托那韋的安慰劑。該研究評(píng)價(jià)治療效果采用的主要終點(diǎn)指標(biāo)是臨床改善的時(shí)間，臨床改善定義為患者入院狀態(tài)的7分等級(jí)量表評(píng)分降低2分或者出院。其他次要終點(diǎn)包括隨機(jī)化后第7、14和28天的臨床改善率、第28日病死率、機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間、生存者的住院時(shí)長(zhǎng)以及從治療開(kāi)始至死亡的時(shí)間（天數(shù)）、咽拭子樣本中病毒RNA載量、嚴(yán)重藥物不良事件發(fā)生率。最后試驗(yàn)的結(jié)論是，在重癥新冠肺炎患者中，與常規(guī)治療相比，洛匹那韋-利托那韋治療的患者臨床狀況改善或死亡率降低不明顯。同時(shí)，未發(fā)現(xiàn)洛匹那韋-利托那韋可降低病毒RNA載量或縮短檢出病毒RNA的時(shí)間。該研究上線當(dāng)天，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》主編Eric Rubin等人發(fā)表社論中稱(chēng)贊“This was a heroic effort.（這是一次英勇的嘗試）”，同時(shí)指出“the trial results were disappointing.(實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人遺憾)”，指出兩點(diǎn)因素解釋洛匹那韋-利托那韋沒(méi)有發(fā)揮效果，首先是研究團(tuán)隊(duì)選擇招募感染時(shí)間較長(zhǎng)的病情危重患者，藥物發(fā)揮的療效有限；其次，洛匹那韋-利托那韋的抗病毒活性可能達(dá)不到抑制病毒復(fù)制所需的濃度[3]。3月7日，曹彬在接受采訪時(shí)提到，前幾天課題組把洛匹拉韋/利托那韋臨床研究結(jié)果向國(guó)家有關(guān)部門(mén)匯報(bào)后，與會(huì)專(zhuān)家對(duì)該項(xiàng)研究做出了很高的評(píng)價(jià)，“我們希望這樣的研究成果能夠盡快被國(guó)際社會(huì)，包括WHO知曉。我們也希望這項(xiàng)研究成果能夠成為我國(guó)下一版診療方案有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。”無(wú)獨(dú)有偶，3月19日，NEJM獨(dú)家授權(quán)的“NEJM醫(yī)學(xué)前沿”推送了題為《NEJM發(fā)表中日醫(yī)院和武漢金銀潭醫(yī)院研究，證實(shí)洛匹那韋/利托那韋對(duì)重癥新冠肺炎有一定療效》的作者述評(píng)。那么，洛匹那韋-利托那韋到底是沒(méi)有療效，還是否有一定治療效果？值得關(guān)注的是，被分配到洛匹那韋-利托那韋組的99例患者中，有5例未接受該藥物治療，其中3例在隨機(jī)分組后24小時(shí)內(nèi)早期死亡，另外2例主治醫(yī)師拒絕開(kāi)出洛匹那韋-利托那韋，因此接受分配治療的患者數(shù)為94例。曹彬等人撰文，也針對(duì)該藥物臨床研究結(jié)果進(jìn)行解讀，意向性分析（ITT）數(shù)據(jù)集指的是將所有參與隨機(jī)化的患者納入分析的數(shù)據(jù)集，即納入洛匹那韋/利托那韋組的99例和標(biāo)準(zhǔn)治療組的100例。在本次實(shí)驗(yàn)中的改良意向性分析（mITT）數(shù)據(jù)集，排除了24小時(shí)內(nèi)死亡的3名患者，即96例和標(biāo)準(zhǔn)治療組的100例[2]。研究人員發(fā)現(xiàn)，在意向治療人群中，洛匹那韋-利托那韋組和常規(guī)治療組患者的臨床狀況改善時(shí)間沒(méi)有差異，都是16天。但在排除3例早期死亡患者的改良意向治療分析中，兩組臨床狀況改善的中位時(shí)間分別為15天和16天，盡管差異很小但達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。對(duì)此研究者在論文中解釋道，因?yàn)椤?strong>NEJM發(fā)表RCT研究論文有明確的規(guī)則和要求（當(dāng)然，這種規(guī)則也不斷在發(fā)生變化）。在這篇論文中，NEJM雜志社要求只能基于ITT數(shù)據(jù)集的主要研究終點(diǎn)（臨床改善時(shí)間）下結(jié)論。”此外，在論文的討論部分提到，患者患病時(shí)間和疾病嚴(yán)重程度影響其臨床改善和死亡率。在出現(xiàn)癥狀12日內(nèi)，洛匹那韋-利托那韋組的臨床狀況康復(fù)時(shí)間為16日，相比常規(guī)治療組的17日縮短一天。從死亡率來(lái)看，洛匹那韋-利托那韋組的19%低于常規(guī)治療組的27.1%。但出現(xiàn)癥狀12日之后的亞組則沒(méi)有這一情況，表明洛匹那韋-利托那韋對(duì)于臨床早期患者的益處需要進(jìn)一步研究。研究團(tuán)隊(duì)還觀察到接受洛匹那韋-利托那韋治療的患者中，發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥（急性腎損傷和繼發(fā)感染）或因呼吸衰竭而需要無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣的人數(shù)少于未接受治療的患者。洛匹那韋-利托那韋可否進(jìn)一步減少新冠肺炎的并發(fā)癥，仍待進(jìn)一步研究。因此，曹彬等人在撰文中認(rèn)為，綜合全面的研究結(jié)果，此項(xiàng)研究對(duì)洛匹那韋/利托那韋在重癥新型冠狀病毒肺炎的治療定位作出的全面解讀應(yīng)為：有一定療效，副作用偏高但尚可接受，為未來(lái)臨床研究指明了方向。3月18日，世界衛(wèi)生組織（WHO）總干事譚德塞在日內(nèi)瓦新聞發(fā)布會(huì)上宣布，為了尋找應(yīng)對(duì)新冠肺炎最有效的治療方法，WHO將主導(dǎo)一項(xiàng)名為“SOLIDARITY（團(tuán)結(jié)）”的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目[4]。被檢驗(yàn)的藥物分別是抗病毒藥物瑞德西韋、洛匹那韋/利托那韋、洛匹那韋和利托那韋加干擾素β以及抗瘧疾藥氯喹，洛匹那韋和利托那韋也在其列。譚德塞稱(chēng)，“這項(xiàng)大型國(guó)際研究的目的是獲取可靠的數(shù)據(jù)，以顯示哪些治療方法最為有效”。只不過(guò)，彼時(shí)曹彬等人發(fā)在NEJM上的研究還未上線。 參考資料
[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282?query=featured_home
[2]https://mp.weixin.qq.com/s/S9gLNWdTXeaYEpRN7u_FLw
[3]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2005759?query=featured_home
[4]https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---18-march-2020
