來源 | “藥明康德”公眾號
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面對神經纖維瘤病等罕見病，一線的臨床醫(yī)生能怎樣做出快速準確的診斷？對于罕見病診斷的未來，我們又有哪些提高和改善的空間？在近日舉辦的“讓科學引領”神經纖維瘤病公益論壇上，在上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)院醫(yī)學中心遺傳分子診斷科王劍主任的分享中，我們對這些問題有了更深入的思考。
王劍，上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)院醫(yī)學中心遺傳分子診斷科主任、罕見病診治中心副主任。去年，國家兒童醫(yī)學中心（上海）、上海兒童醫(yī)學中心神經纖維瘤病專病多學科聯(lián)合門診正式啟動，以期通過遺傳科、內分泌科、神經內科、骨科、皮膚科、血液腫瘤科等科室的合作，改善神經纖維瘤病的診療。
以下為實錄全文：
問：今天非常高興跟王老師聊有關神經纖維瘤病方面的一些基本的知識。我的第一個問題是，目前神經纖維瘤病診斷的標準是什么，主要使用哪些技術手段，1型和2型在診斷上有沒有一些區(qū)別？
王劍：您這個問題問得非常好。當我們在研究、診治一個疾病時，肯定要先了解這個疾病的診斷標準、臨床表現(xiàn)、確診方法是什么。神經纖維瘤病相對于其它罕見病，臨床診斷上還是相對比較容易一點，因為它各方面的臨床表征有一定特征性。
其實早在沒有基因診斷的時代，臨床上就已經有相應的診斷標準，現(xiàn)在也一直在沿用，最早的是NIH這些大型國際組織牽頭訂立的一些標準。NIH標準大致設定了7個條件：皮膚上面比較明顯的牛奶咖啡斑，達到了6個以上，或者一個的直徑達到多少；腋窩或腹股溝雀斑；兩種以上神經纖維瘤或叢狀神經纖維瘤；視神經膠質瘤；虹膜錯構瘤；骨骼的病灶和家族史。這7條里面，達到2條或以上，基本上能夠從臨床診斷。
臨床實踐發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在的患兒診斷越來越早。很多家長一看到孩子身上有咖啡斑，馬上就會警覺，到醫(yī)院皮膚科就診。皮膚科再仔細觀察全身，腋窩下面是不是有雀斑，咖啡斑的形狀、數(shù)量，會有一個大致的診斷。還有一部分病人，可能會有性早熟或身高方面的問題，是來內分泌科看生長發(fā)育的。內分泌檢查發(fā)現(xiàn)身上有咖啡斑，然后去基因檢測。
其實，大多數(shù)病人，特別是在青少年兒童時期，（癥狀）還是比較輕的，最早就是一個牛奶咖啡斑。有少部分病人，是比較嚴重的，出現(xiàn)了嚴重的骨骼問題、視力下降、癲癇。我們最終診斷，可能需要基因檢測。以前沒有高通量測序，只能用一代測序。因為這個基因特別大，成本也非常高，要一個個基因，一個個外顯子擴增，看有沒有突變、缺失。所以基因診斷相對開展得沒有那么普及。這幾年，隨著高通量測序技術越來越成熟，價格越來越便宜，基因診斷越來越多。而且跟皮膚牛奶咖啡斑相關的基因總共沒有幾個，比較經典，其他都是比較罕見的。我們統(tǒng)計了一下，臨床懷疑這個病，做基因檢測，大概有90%多的陽性率。也有一些基因突變類型比較特殊的，沒有找到突變。我們用二代測序（NGS）的方法去分析，有些是外顯子水平的缺失，或者是大片缺失。現(xiàn)在NGS建庫如果做的非常好，這時可以分析這種外顯子水平的缺失，又可以診斷一部分病人。還有一些，可能有體細胞突變的情況，或者是特殊的變異。比如突變的位置是在內含子區(qū)，或者在調控區(qū)。國內有些實驗室是做RNA-seq，也發(fā)現(xiàn)了部分突變。整體來講，現(xiàn)在診斷的陽性率是越來越高，診斷的年齡是越來越早。
神經纖維瘤病是有1型和2型。從臨床上還是比較好區(qū)分的，1型的癥狀是有比較明顯的咖啡斑，2型主要是聽力視力方面的疾病，基本上都是在五官科來看。另外兩個亞型的病例數(shù)量方面，還是差別比較大的。大部分都是1型的，少數(shù)是2型。2型基本上集中在幾個做聽神經瘤比較專業(yè)的一些醫(yī)院。問：當患者確診的時候，他們是怎樣的反應？他們之前對這種疾病的認識是什么？
王劍：來診斷的病人分兩種極端。大部分病人第一次聽說這個病，什么都不了解。但有些病人在來之前，已經在當?shù)匾呀浘驮\過，醫(yī)生告訴他懷疑是神經纖維瘤病，這個時候他會高度緊張。因為他有了初步診斷以后，會在網(wǎng)上查各種信息，了解這是什么病。而網(wǎng)上的或者文獻上的病例，其實都是經典的、嚴重的病例，有些照片比較恐怖，所以他有極度的恐慌感。所以我覺得，非常有必要做一些科普。這個病大部分的患者，癥狀還是相對比較輕的，很少有影響智力方面。很多成年期的病人，都是正常的生活、工作，結婚生子。少數(shù)患者可能比較嚴重，病變組織可能會出現(xiàn)在各個部位。患者診斷這個病以后，做一些必要的遺傳咨詢，講解將來的一些情況，是非常有必要的。我們一般會科學地告訴他，不同的年齡階段應該注意的一些情況，應該定期到什么科室的什么專業(yè)醫(yī)生這里做檢查。這樣他心情會舒暢好多，不然光自己看網(wǎng)絡的信息，他可能會接受不了。問：輕癥和重癥有沒有一個固定的比例？另外隨著年齡的增長，這個疾病有沒有惡化的趨勢，有沒有更好的干預方法？
王劍：目前這個病還沒有徹底治愈的藥物。基本上還是針對不同癥狀，對癥處理。我們接觸的病人里面，有一些已經影響了視神經的，會叫他定期去眼科做檢查。視力下降特別快的話，可能要推薦去血液腫瘤科，安排化療這種治療模式?？傮w來說，有針對性的靶向藥目前還是不是很多。有些患者骨骼系統(tǒng)會嚴重病變，那可能請骨科醫(yī)生來會診，有些部位可以做手術，不做手術會更加嚴重。我們會給他有建議，來權衡。畢竟這種疾病不像其他骨骼疾病，還會不斷病變，有些做了手術也不一定會有很好的效果。還有些腫瘤長得嚴重，會到整形外科做些手術，但需要系統(tǒng)評估。畢竟不是每一個病人都會發(fā)展到嚴重的狀態(tài)。在沒有癥狀出來之前，我們會告訴病人會有哪些癥狀，好有個預警。一旦發(fā)現(xiàn)有苗頭，就要做一些密切的觀察，早監(jiān)測、早處理。問：神經纖維瘤病是一種常染色體顯性的基因遺傳病。這類患者后代患病比例比較高?，F(xiàn)在的技術手段，如產前診斷，產前篩查，能不能幫助他們生出一個健康的后代？
王劍：這個病是一個典型的單基因疾病。不過在我們的幾百個陽性病人里面，大概一半多是父母正常，子代發(fā)生基因突變。NF1基因很大，基因突變概率也比較高。也有小部分，父母有這個疾病，但到了結婚生子的年齡，也還是屬于輕癥病人。癥狀嚴重的患者，到了成年期結婚的比較少一點。所以其實很多都是新發(fā)的突變。患者要結婚生子，有50%的可能性傳給下一代。好在現(xiàn)在這幾年，產前診斷、輔助生殖，發(fā)展非?？?。很多有基因突變的患者在生二胎時，一般推薦他們兩種方式。一種是自然懷孕，十幾周時做產前診斷。如果沒有突變，就繼續(xù)妊娠。還有些家庭覺得50%的概率太高了，會選擇三代試管嬰兒。受精卵如果沒有突變，就放到母親子宮里，繼續(xù)發(fā)育。以前因為對這個病不了解，基因診斷也不普及，會出現(xiàn)孩子接連患病的情況。這幾年，隨著產前診斷的普及，第一胎如果是患兒，第二胎最起碼可以把這個病排除。問：看來技術手段還是能保障患者生下健康的寶寶。接下來，我們從神經纖維瘤病過渡到罕見病方向。我們知道，神經纖維瘤病也是一種罕見病，中國有50多萬的患者群體。中國的罕見病群體更是有千萬之眾。罕見病種類多，病因復雜，國內的醫(yī)生對這一類疾病有沒有很好的認識？
王劍：盡管神經纖維瘤病是罕見病，但在罕見病里頭還是比較常見。對基層醫(yī)院，或者一級、二級醫(yī)院來說，醫(yī)生對這個病的了解可能少一點。從學會組織來說，對這個病的專家共識、指南、中國診治經驗，還需要一些臨床專家牽頭、撰寫、發(fā)表共識。從醫(yī)生角度，我們需要更多對疾病的知識普及。前面我說可能家長到網(wǎng)上搜，跳出來都是最最嚴重的癥狀，其實很多醫(yī)生對這種病的了解，也是停留在最嚴重的癥狀。因為他們掌握的病例都來自書本，是比較經典、嚴重的病例。所以他們感覺這種病都是嚴重的病。
所以我覺得，第一專家需要形成專家共識；第二，中國的普通醫(yī)生需要知識普及，做宣傳再教育，把疾病納入重新認識普及的列表當中；第三，患者需要有患者組織，患者組織可以解決一些常規(guī)問題，出了情況再到醫(yī)生那里；第四，需要有定點的專科醫(yī)生、專科門診，分布在全國各地。
因為罕見病有幾千種，李定國教授一直說，會看罕見病的醫(yī)生，比罕見病還要少。對每個病都比較了解的，基本上沒有。所以我們一直推薦，每個醫(yī)院，每個科室，每個專家，可以主攻某幾個罕見病，然后把這些專家名字列出來。術業(yè)有專攻，一個人的精力比較有限，那么多種罕見病，不可能每個醫(yī)生都把幾百幾千種都掌握的很好。有那么幾種罕見病，是他的專業(yè)，他能夠專門做系統(tǒng)的研究，已經非常了不起了。問：以您所在的上海兒童醫(yī)學中心為例，國內有沒有跟其他的醫(yī)學機構、醫(yī)療中心發(fā)起一些聯(lián)合治療、相互協(xié)作呢？
王劍：上海兒童醫(yī)學中心由世界健康基金會（Project HOPE）合作共建，從成立之初就有比較密切的國際交流。這邊大部分醫(yī)生、科研人員，都去過美國、新加坡、以色列以及中國香港學習。我們做分子遺傳這塊，和美國波士頓兒童醫(yī)院有密切合作。我們實驗室的幾個骨干都在波士頓兒童醫(yī)院學習過一到兩年，臨床醫(yī)生也有很多在那邊學習過。我們和國外的交流還是比較密切的。我去美國學習時，所在的基因診斷分子實驗室有一位David Miller教授，他牽頭撰寫了美國的1型神經纖維瘤病的健康護理指南，因此我們對這種疾病的了解比較多一點。早在2010、11年開始，我們就會請他們進行會診，或者對兩邊不同人種的病例情況做比較?，F(xiàn)在看下來，除了極個別病例的癥狀，這種疾病無論是臨床表型還是基因突變，在不同種族之間的差異都不是很大，所以美國的經驗基本上可以用到中國來。總的來說，通過這些相互協(xié)作，我們對神經纖維瘤病的認識進展、最佳治療方案等都相對比較熟悉。問：您前面也說到，罕見病的種類非常多，但單個疾病發(fā)病比例不是很高。由此，我們需要建立患者聯(lián)盟，還有專家聯(lián)盟。在這方面，國內做得怎么樣？
王劍：前面也說到，神經纖維瘤病在罕見病里面相對常見，因此患者組織在所有罕見病組織中也相對比較成熟，規(guī)模較大，中國的患者組織整體來說運行得比較好。像我接觸的一些做神經纖維瘤病患者組織的人，有的本身是患者，或者他們的孩子是患者。整體我覺得，中國的罕見病患者組織運行得比較好。只是很多患兒和患者可能不知道有這樣的組織。需要我們醫(yī)生告訴他們。一般門診診斷的新病人，我會推薦他們去關注一些神經纖維瘤病患者組織的公眾號。這些患者組織幫助新患者解答了很多問題。相比之下，我們現(xiàn)在欠缺的是醫(yī)生組織。因為這種疾病牽涉到的系統(tǒng)比較多，可能需要不同的醫(yī)生來參與。從皮膚科，到內分泌代謝科，再到眼科、骨科、神經科醫(yī)生，還包括血液腫瘤科醫(yī)生。我覺得可以從小范圍開始，比如我知道這個病到了哪個階段、出現(xiàn)什么癥狀，應該去哪個醫(yī)院看哪個?？漆t(yī)生。好在，這樣的醫(yī)生組織也在一點點形成。問：構建專家?guī)旆浅Ｖ匾?。那么，我們國內有沒有像神經纖維瘤病這樣的罕見病數(shù)據(jù)庫？它對了解這類疾病有哪些幫助？
王劍：目前國內大的罕見病數(shù)據(jù)庫，還在起步階段。盡管這幾年診斷病例越來越多，基本上都是單中心的數(shù)據(jù)，而且早期沒有電子化，現(xiàn)在如果要追溯病例，需要翻紙質病例，數(shù)據(jù)不夠齊全。我相信過幾年，這個系統(tǒng)會做得越來越大，越來越成熟。有了數(shù)據(jù)庫以后，我們可以更好地了解，到底中國人群里面，哪些罕見病是比較高發(fā)的，癥狀到底是什么情況。有了這些數(shù)據(jù)摸底，對后面的診治、科研方向，都有更好的指導。問：很多罕見病的早診早治對預后和疾病控制有很大幫助，您理想中罕見病，包括神經纖維瘤病的早診早治是什么樣的？目前在哪些方面有較大的改善空間？
王劍：罕見病確實有診斷比較困難的情況，另外可能治療也沒有什么手段。這幾年隨著基因檢測的普及，診斷已經大大改善。但還是有很多患者，從最初發(fā)病到最后診斷，經歷了很多波折。所以我認為，每個地區(qū)還是要成立一些集中診治的定點醫(yī)院、門診，有相應的醫(yī)生。另一方面，因為罕見病大部分和基因有關，是基因突變導致的，我們需要普及遺傳學診斷，應用起來更加方便。除了技術普及，也有解讀基因檢測報告的問題。解讀如果做得不好的話，會對患者造成二次傷害。這需要遺傳咨詢師作為醫(yī)生和患者之間的橋梁，以免因為解讀做得不好，對患者造成二次傷害。所以在我看來，理想情況是每個地區(qū)都有一個知名的定點罕見病醫(yī)院、門診，醫(yī)生經過篩查后，如果有必要做基因診斷，可以推薦到專門的第三方實驗室或某個醫(yī)院的基因診斷實驗室去做遺傳檢測。另外，報告的解讀、基因檢測分析，我們需要一級級上來的會診體系，這是多學科的。遇到一些模棱兩可的變異，可以有暢通的渠道交給對這個基因比較了解的專家手里重分析，拍板到底是不是這個疾病。問：最后一個問題。在中國，罕見病是一個龐大的群體，給很多家庭帶來痛苦?？茖W家、醫(yī)生以及患者，怎樣相互協(xié)作，更好地聯(lián)合起來，促進我們對罕見病的認識，推動藥物的問世？
王劍：罕見病的整個診治體系，確實是牽涉到方方面面的很多人員。首先從診斷角度，前面說到，牽涉到很多專業(yè)。臨床上，需要組織多學科聯(lián)合（MDT）門診。對于神經纖維瘤病是這樣，哪怕對于其他病往往也是非常有需要的。另外一個，有些需要生育二胎的，需要產前診斷的醫(yī)生、胎兒科的醫(yī)生，做生殖的醫(yī)生，系統(tǒng)地對每一個家庭做一個評估。這些是臨床層面。基因診斷明確之后，往往還可能需要遺傳咨詢師來做遺傳咨詢。因為家屬直接拿到一個基因檢測報告后，如果一下子不是很理解，他們可能想得很多，要么不重視，要么太重視。這時候需要有遺傳咨詢師，在醫(yī)生和患者之間有一個橋梁，幫助解答這個病大致是什么疾病、大致嚴重程度是怎么樣、應該注意什么情況、到什么?？漆t(yī)生那邊去就診，還有指導將來的生育，等等。所以前面講的遺傳咨詢師確實非常重要，他們需要了解醫(yī)學知識，有遺傳學知識，還要具備人文知識，因為罕見病往往很痛苦，患者常常需要安慰、心理緩解和疏解。再往下，如果說五年前、十年前是診斷困難，那么現(xiàn)在診斷不那么費勁了，重心往治療方面走。臨床上，我們往往在診斷后遇到患者問：“醫(yī)生，這個病有藥治嗎？”實際情況是大部分沒有藥，這是我們目前最最頭疼的問題。而治療就需要依賴于搞研究的，特別是基礎研究的，還有醫(yī)藥公司來重視這種疾病。作為醫(yī)生，我需要把醫(yī)院里的病例報道出來，目的是讓研究者知道，這些病在臨床的發(fā)病情況、有什么癥狀、是什么基因導致的、基因突變位點在哪里、突變有沒有規(guī)律性。報道得越多，才會讓做基礎研究的專家感興趣，最后形成一個循環(huán)：在實驗室里面得到一些好的結果，反過來需要到臨床上做臨床試驗，這時候我們通過一些患者組織、醫(yī)生組織，集中起來招募患者，看看新藥有沒有效果，不斷反饋。所以罕見病診治是一個循環(huán)，不斷地從臨床到基礎研究，再從基礎研究到臨床，形成多方合力，最終把疾病診斷清楚，把機理搞清楚，有越來越多的治療手段，達到精準診斷、精準治療的目的。注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。
