兩篇Nature論文同時揭示攻克血液病新方法 | 前沿
? 白血病患者Emily Whitehead，治療前和治療后，圖片來自dailymail
撰文 | 玉 寶
責(zé)編 | 葉水送
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白血病患者Emily Whitehead可以說是CAR-T細胞治療的代言人。最近美國兩組科研團隊在實驗室同時成功地誘導(dǎo)出造血干細胞，為未來治療這類疾病，提供了又一可能的方法。
北京時間5月18日，Nature雜志同時發(fā)表兩篇論文，介紹美國兩組科研團隊在實驗室通過轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)的方法，生成了造血干細胞樣細胞，之所以稱為造血干細胞“樣”細胞，是因為其在小鼠體內(nèi)可分化成血細胞，與血液干細胞在分子和功能層面仍有差別。
? 造血干細胞分化示意圖，圖片來自xjtu
血液細胞的生發(fā)和轉(zhuǎn)化，要靠造血干細胞。造血干細胞是所有血細胞的原始細胞，若功能異常則會發(fā)生凝血異常、白血病等血液疾病。與全能性干細胞相比，造血干細胞為專能性干細胞，主要分化為紅細胞、白細胞、血小板等血細胞，它具有干細胞自我更新和不斷分化的特點。
胎兒期的造血干細胞主要產(chǎn)生位置依次是：卵黃囊（2-3周）、肝臟和脾臟（2-3月）和肝臟、骨髓（5月-出生）。出生后，主要的造血部位在骨髓。不過，今年三月，一篇Nature論文顛覆了教科書的觀點——肺不僅是呼吸器官，還具有造血功能，人體內(nèi)一半多的血小板在肺部生產(chǎn)。就血液細胞來說，也存在“一專多能”的現(xiàn)象，如紅細胞不僅可以運輸氧，也是人體重要的免疫細胞。
? Daley等人的論文截圖，圖片截自Nature
在上述本周發(fā)表的最新論文中，哈佛大學(xué)附屬波士頓兒童醫(yī)院George Daley實驗室人工制備了造血干細胞，用的7個轉(zhuǎn)錄因子分別是ERG, HOXA5, HOXA9, HOXA10, LCOR,RUNX1以及SPI1。實驗采用的誘導(dǎo)策略是：首先通過干預(yù)形態(tài)素（Morphogen）信號通路將人體多能干細胞轉(zhuǎn)化為生血內(nèi)皮細胞，然后通過7個轉(zhuǎn)錄因子，血管內(nèi)皮細胞被誘導(dǎo)成造血干細胞樣細胞。這些造血干細胞樣細胞連續(xù)移植入兩代小鼠體內(nèi)，都具有分化成為髓系、B細胞和T細胞的能力。
? Rafii等人的論文，圖片截自Nature
在同期發(fā)表的另一篇論文中，康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院Shahin Rafii實驗室，使用成年小鼠內(nèi)皮細胞作為初始材料，用了4個轉(zhuǎn)錄因子Fosb, Gfi1, Runx1和Spi1，外加一個血管分泌因子，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞去分化，變成造血干細胞樣細胞。然后利用干細胞環(huán)境信號使造血干細胞成熟。此種方法所得的干細胞具有造血干細胞的幾乎所有特征：移植入受體體內(nèi)，可以分化成多種類型的血細胞。
筆者認為，兩個團隊的工作令人鼓舞，但這兩篇文章采用的誘導(dǎo)技術(shù)仍需要進一步改進：提高干細胞的誘導(dǎo)效率、更安全的轉(zhuǎn)錄因子載體或工具（如CRISPR-Cas9）、解決移植后的成瘤性問題、以及造血干細胞樣細胞的促分化。從而把造血干細胞樣細胞變成真正的造血干細胞。對于造血干細胞樣細胞的表觀遺傳情況，也值得進一步研究。
兩個實驗室的研究工作，不僅是血液學(xué)領(lǐng)域的重大突破，也是干細胞研究的一大進展。毋容置疑，從實驗室的基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用有一定的距離，通過一個個這樣的研究進展，距離正在一點點縮小。
在未來，上述研究有望實現(xiàn)個性化的白血病療法，源于病人自身的造血干細胞就可治療白血病；這或?qū)⒔鉀Q當(dāng)今骨髓庫骨髓緊張、配型困難等問題。這兩項進展對于細胞療法、藥物篩選和白血病治療等可能產(chǎn)生很大的推動。
參考文獻
Ryohichi Sugimura et al. Haematopoieticstem and progenitor cells from human pluripotent stem cells. Nature. 2017.
Raphael Lis. Conversion of adultendothelium to immunocompetent haematopoietic stem cells. Nature. 2017.
