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5月24日，《細(xì)胞》（Cell ）期刊發(fā)表了一篇來(lái)自日本科學(xué)家的論文。論文提到，新冠病人體內(nèi)的一些特殊抗體有可能讓病毒感染細(xì)胞的能力增強(qiáng)。雖然論文作者并沒(méi)有說(shuō)自己發(fā)現(xiàn)了ADE（antiboday dependent enhancement)，而且這些特殊抗體實(shí)際作用多大還未可知，但網(wǎng)上已經(jīng)掀起了關(guān)于ADE的大討論。許多媒體就此刊文，直言 “新冠病毒可引發(fā)ADE效應(yīng)，實(shí)錘了?！?/span>ADE究竟是個(gè)啥？《細(xì)胞》的論文真的讓ADE “實(shí)錘” 了嗎？我們又是否需要擔(dān)心ADE，還能放心接種新冠疫苗嗎？
本文作者從ADE的概念出發(fā)，介紹了ADE的判斷標(biāo)準(zhǔn)及在真實(shí)世界的具體情況，解讀了引起大家熱議的這篇《細(xì)胞》論文，并得出以下結(jié)論：
體外實(shí)驗(yàn)觀察到的ADE并沒(méi)有實(shí)際發(fā)生，大家大可不必見(jiàn)ADE色變。
現(xiàn)在說(shuō)ADE的人很多，而且還特別多的人將其描述得神乎其神，極為高大上。但實(shí)際上很多描述的根本就沒(méi)說(shuō)清楚ADE到底是啥，以及到底在什么情況下發(fā)現(xiàn)過(guò)。ADE全稱是 antibody dependent enhancement，即抗體增強(qiáng)反應(yīng)，指對(duì)于某一病原體，針對(duì)這一病原體的非中和性抗體會(huì)增強(qiáng)它的致病性。在臨床上，ADE（Antibody-dependent enhancement of disease)主要表現(xiàn)為體內(nèi)已有某種病原特異性的抗體的人群在同種病原再次感染后病情加重。體外實(shí)驗(yàn)的ADE是指某種抗體提升病原的感染力（Antibody-dependent enhancement of infectivity）。這主要 “歸功” 于非中和抗體和病原的結(jié)合提升了病原入侵宿主細(xì)胞的能力。但是需要注意的是，體外實(shí)驗(yàn)的ADE不代表臨床上就會(huì)發(fā)生，臨床上的ADE才是真正的我們擔(dān)心的ADE。關(guān)于ADE的概念，有兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)必須注意。第一，ADE是針對(duì)一個(gè)具體的病原體而言的，會(huì)不會(huì)出現(xiàn)ADE現(xiàn)象，首要的取決因素是病原體本身的特征。無(wú)論是自然感染還是疫苗接種，人體的免疫反應(yīng)都是多克隆的，在抗體形成上的表現(xiàn)就是產(chǎn)生的抗體也是多克隆的。這些抗體里有部分是可以消滅病毒的中和性抗體，另一些是非中和性抗體。所以要注意，在針對(duì)任何病原體的感染或疫苗接種后，都會(huì)有非中和性抗體產(chǎn)生。但是，這些非中和性抗體形成后并不是必然會(huì)導(dǎo)致ADE的，只有特定的病原體，才會(huì)有ADE。第二，ADE存在與否的判斷標(biāo)準(zhǔn)是抗體導(dǎo)致了致病性增強(qiáng)。這也是非常關(guān)鍵的，很多傳新冠ADE的文章，有的沒(méi)的說(shuō)一大堆，卻根本提供不了ADE導(dǎo)致新冠疾病加重的基本證據(jù)。注意，我們這里說(shuō)的是致病性增強(qiáng)，不是在實(shí)驗(yàn)室的試管里看到一點(diǎn)變化就代表了致病性增強(qiáng)。如果某病原體感染可以出現(xiàn)ADE，證據(jù)應(yīng)該是如果發(fā)生二次感染，二次感染時(shí)的人病情會(huì)加重。如果接種疫苗導(dǎo)致ADE，那么證據(jù)會(huì)是接種疫苗的人反而出現(xiàn)了更多重癥感染。這些才是實(shí)錘證據(jù)。
那些整天ADE的，不會(huì)承認(rèn)一件事，那就是真正確認(rèn)了的ADE是非常罕見(jiàn)的。最經(jīng)典的并導(dǎo)致嚴(yán)重后果的病原體是登革熱病毒。我們以它為例，大家很容易就明白ADE為什么非常罕見(jiàn)。
首先，它有多個(gè)不同的血清型。針對(duì)其中一個(gè)血清型產(chǎn)生的抗體，無(wú)論是來(lái)自感染或是疫苗接種，對(duì)其它血清型的病毒還可以起結(jié)合作用，但不能中和，沒(méi)有保護(hù)作用。也就是成了非中和性的結(jié)合抗體。
其次，登革熱病毒可以感染人體的一些免疫細(xì)胞，而這種感染的捷徑恰恰是非中和性抗體。為什么？像我們之前說(shuō)的，針對(duì)血清型甲的抗體，碰上血清型乙的病毒后，中和不了后者，但仍然可以結(jié)合在病毒乙上——成了披著抗體外套的活病毒。人體的一些免疫細(xì)胞又天生會(huì)去“吃”有抗體包裹的東西。在一般情況下，免疫細(xì)胞吃了抗體包著的東西后都會(huì)把后者降解。但登革熱病毒恰恰是個(gè)另類，病毒非但死不了，還找到了自己喜歡的宿主，直接在這些免疫細(xì)胞里安營(yíng)扎寨，繁衍興盛起來(lái)。
正因?yàn)橛羞@兩個(gè)極為特殊的特性，一個(gè)人第一次感染登革熱的時(shí)候一般都問(wèn)題不大，免疫系統(tǒng)可以應(yīng)付。一旦康復(fù)后再度感染，而且感染的是另一種血清型的病毒，那么病毒的繁衍擴(kuò)增會(huì)遠(yuǎn)比上一次厲害，導(dǎo)致病情也更為兇險(xiǎn)。也就是說(shuō)出現(xiàn)了因?yàn)榉侵泻托钥贵w導(dǎo)致致病性增強(qiáng)的現(xiàn)象，即真正的ADE。
對(duì)應(yīng)第一部分我們提到的ADE概念，再看登革熱發(fā)生ADE的過(guò)程，不難發(fā)現(xiàn)，能發(fā)生ADE的病原體本身是要非常有特點(diǎn)的，特別是要有本事利用非中和性抗體，這不是隨便一個(gè)病原體都能做到的。
由于登革熱的ADE實(shí)在太經(jīng)典，還導(dǎo)致過(guò)登革熱疫苗折戟沉沙——開發(fā)了針對(duì)一種血清型的疫苗，在臨床試驗(yàn)里導(dǎo)致接種者因感染其它血清型病毒而發(fā)生重癥。還有一種奇怪的現(xiàn)象，那就是ADE經(jīng)常被 “濫用” 于解釋各種實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象，特別是失敗的實(shí)驗(yàn)。
比如，一個(gè)在研疫苗，做著做著發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)里沒(méi)比對(duì)照組好，ADE經(jīng)常就會(huì)作為一種潛在的解釋方式提出來(lái)。有些時(shí)候，甚至不用到病原體真正感染的人身上，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，甚至細(xì)胞實(shí)驗(yàn)里看到病原體進(jìn)入細(xì)胞的能力增強(qiáng)了，都會(huì)被歸結(jié)到ADE。
當(dāng)然，很多研究提出ADE作為一種解釋，是探討實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象背后有哪些理論上的可能性，不是說(shuō)它們?cè)趯?shí)錘ADE真的發(fā)生了。但那些亂傳ADE的，基本分不清學(xué)術(shù)論文里 “結(jié)果” 部分與 “討論” 部分的區(qū)別。那些說(shuō)因?yàn)锳DE，所以HIV和SARS疫苗做不出來(lái)的，都屬于此類。HIV因其超群的突變能力，免疫逃逸迅速，疫苗自然難做，ADE根本排不上號(hào)。至于SARS，由于疫情消失，根本無(wú)法做疫苗的臨床試驗(yàn)。SARS觀察到的ADE也是體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，距離真正的ADE相去甚遠(yuǎn)。
對(duì)于網(wǎng)上那些傳新冠ADE的，特別是說(shuō)什么疫苗因?yàn)锳DE不安全的，可以明確說(shuō)，這些說(shuō)法絕對(duì)都是錯(cuò)的。新冠現(xiàn)在有非常充分完善的證據(jù)，證明沒(méi)有ADE，而且新冠疫苗的研發(fā)過(guò)程中也確認(rèn)了沒(méi)有ADE影響。
就像前文提到的，有沒(méi)有ADE，關(guān)鍵取決于病原體本身的特征。新冠病毒有ADE的風(fēng)險(xiǎn)嗎？以下兩條可以作為關(guān)鍵證據(jù)，直接把這一可能性排除掉。
如果有ADE，二次感染中重癥的比例會(huì)大幅增加，甚至二次感染本身就會(huì)非常常見(jiàn)——既然能靠抗體增加致病性，康復(fù)者體內(nèi)的抗體自然會(huì)導(dǎo)致康復(fù)者再度感染的風(fēng)險(xiǎn)要高于從未感染過(guò)的人。但現(xiàn)實(shí)是，新冠二次感染雖然有發(fā)生，但并不屬于常見(jiàn)情況，也未發(fā)現(xiàn)二次感染后重癥風(fēng)險(xiǎn)增加。現(xiàn)在也有研究明確證明新冠自然感染得來(lái)的免疫力是有保護(hù)作用的，比如丹麥之前一項(xiàng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析顯示自然感染的保護(hù)效力達(dá)到了80%。新冠治療中血漿療法的作用更是直接與ADE相悖，說(shuō)ADE實(shí)錘的那幫人，都應(yīng)該把新冠血漿療法好好查查，這是把ADE錘死的實(shí)錘。什么是血漿療法？就是用康復(fù)者血清來(lái)治療感染新冠的病人。血漿療法靠的是什么？康復(fù)者血清里的抗體。我們之前說(shuō)了，感染病毒后產(chǎn)生的抗體必然是多克隆的，這些康復(fù)者血清里除了中和抗體外，絕對(duì)會(huì)有非中和性抗體，甚至非中和性抗體還會(huì)是大多數(shù)。如果新冠病毒有ADE，病人體內(nèi)已經(jīng)感染了病毒，血漿療法引入大量抗體，這些病毒不還樂(lè)瘋了？病人病情肯定會(huì)加重。但現(xiàn)實(shí)是，雖然血漿療法療效有限，卻沒(méi)有導(dǎo)致病情加重。
那些把ADE說(shuō)得天花亂墜的，都應(yīng)該好好看看上面這兩條證據(jù)。這兩條證明了新冠沒(méi)有ADE。此外，一些傳ADE的，整天神秘兮兮，吹得好像只有他們幾個(gè)知道有ADE這么回事，做疫苗研發(fā)的藥企、做監(jiān)管的FDA都不知道一樣。
真相是FDA在設(shè)定新冠疫苗緊急授權(quán)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)就把排除ADE考慮進(jìn)去了。疫苗緊急授權(quán)的標(biāo)準(zhǔn)之一，是在三期臨床試驗(yàn)里，安慰劑組必須有5例重癥。
為什么要有這條標(biāo)準(zhǔn)？因?yàn)槿绻臃N疫苗后感染新冠會(huì)有ADE，那么疫苗組會(huì)出現(xiàn)更多重癥。安慰劑組至少有5例重癥后，我們可以比較，疫苗組是否沒(méi)有出現(xiàn)重癥增加的現(xiàn)象，幫助排除ADE。三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果里，無(wú)論是輝瑞/BioNTech、Moderna這類mRNA疫苗，還是強(qiáng)生、阿斯利康這類腺病毒疫苗，雖然技術(shù)平臺(tái)不同，但每個(gè)都能防止重癥，這是新冠疫苗沒(méi)有ADE的實(shí)錘。
雖然我們列舉了很多證據(jù)，說(shuō)明新冠以及新冠疫苗都沒(méi)有ADE，但很多人可能還是會(huì)不服氣，特別是現(xiàn)在傳出來(lái)的《細(xì)胞》上的論文證明新冠ADE。畢竟《細(xì)胞》是頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊，微信上幾個(gè)公眾號(hào)傳ADE可能是胡說(shuō)八道，《細(xì)胞》上的論文總不是胡說(shuō)吧？在這里，我要提醒一句，最好分清楚《細(xì)胞》那篇論文里說(shuō)的是什么，與一些公眾號(hào)描述《細(xì)胞》論文里說(shuō)了什么，二者還真不一定是一樣的。
網(wǎng)上傳的是5月19日被《細(xì)胞》接受發(fā)表的論文 “An infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein targeted by antibodies ”。里面講的是，日本的研究人員發(fā)現(xiàn)，通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)一種增強(qiáng)SARS-CoV-2病毒入侵能力的抗體。這種抗體是通過(guò)改變病毒刺突蛋白的結(jié)構(gòu)，使其更容易和細(xì)胞表面的ACE2受體結(jié)合。也就是說(shuō)，與經(jīng)典ADE不同，這種抗體并沒(méi)有利用自身片段協(xié)助病毒入侵，是間接起的作用。這個(gè)研究有沒(méi)有新穎之處？當(dāng)然有。以前我們研究針對(duì)新冠的抗體，注意力都在能中和病毒的抗體上，不能中和的直接都劃為非中和抗體，扔在一邊，很少去考慮，這些抗體也是可以和病毒結(jié)合的，結(jié)合后會(huì)發(fā)生什么。但這個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，非中和抗體并不都是啥也不干的抗體，一些在結(jié)合新冠病毒后仍是會(huì)搞點(diǎn)事的，比如論文里描述的那些能讓病毒與ACE2結(jié)合更好的抗體。增加與ACE2的結(jié)合能力意味著有可能讓病毒感染細(xì)胞的能力增強(qiáng)。這也是為什么很多人把這個(gè)說(shuō)成是ADE的原因。但論文里觀察到并不是真正的ADE，甚至這些特殊抗體實(shí)際作用多大還未可知。真正的ADE是要讓病原體致病性增加的。論文里只是在體外實(shí)驗(yàn)里觀察到這些抗體可以讓病毒進(jìn)入細(xì)胞的能力增強(qiáng)，這并不等于在臨床會(huì)加重病情，也不等于在人體中這些抗體能起多大作用可不好說(shuō)，畢竟還有中和抗體等其它抗體在。這一點(diǎn)在《細(xì)胞》文章中有明確描述。更明確地講，在臨床上我們并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)二次感染SARS-CoV-2后病情加重的患者，而疫苗臨床試驗(yàn)結(jié)果也說(shuō)明疫苗免疫可以增強(qiáng)人群對(duì)SARS-CoV-2感染的抵抗力。體外實(shí)驗(yàn)觀察到的ADE并沒(méi)有實(shí)際發(fā)生，大家大可不必見(jiàn)ADE色變。《細(xì)胞》論文里發(fā)現(xiàn)的特殊抗體的 “增強(qiáng)” 機(jī)制，也與登革熱的ADE機(jī)制完全不同，對(duì)最終致病性的影響應(yīng)該遠(yuǎn)不如后者。為什么？登革熱是與非中和抗體結(jié)合后，直接靠抗體與免疫細(xì)胞的結(jié)合來(lái)入侵后者。這是為病毒開辟了新戰(zhàn)場(chǎng)，威力巨大，也是為什么登革熱能有那么嚴(yán)重的ADE的原因。而《細(xì)胞》論文里發(fā)現(xiàn)的機(jī)制是一些抗體與刺突蛋白結(jié)合后，改變后者構(gòu)象，相當(dāng)于優(yōu)化了后者與ACE2結(jié)合的能力，感染路線、方式都沒(méi)有改變。比起登革熱的開辟新戰(zhàn)場(chǎng)，這些特殊抗體只能算是小打小鬧。在其它抗體特別是中和抗體大量存在的情況下，如此小打小鬧的意義更是可疑。話說(shuō)回來(lái)，由于人體產(chǎn)生抗體都是多克隆，出現(xiàn)這篇論文里發(fā)現(xiàn)的“另類”也不奇怪。類似的，在制藥業(yè)，對(duì)于同一個(gè)靶點(diǎn)，制作抗體既能出激活性的，也能出阻斷性的。甚至大名鼎鼎的腫瘤免疫藥之王“K”藥，當(dāng)年研發(fā)時(shí)是希望做個(gè)激活性抗體，但制作了一大堆抗體，最后只做出了個(gè)阻斷性抗體。所以，也不必因?yàn)檫@篇論文里的發(fā)現(xiàn)，就覺(jué)得新冠是個(gè)奇葩，專出特例。
最后，在《細(xì)胞》的論文里，提到ADE都是在最后的討論部分，作者可沒(méi)說(shuō)自己發(fā)現(xiàn)了ADE。我們描述別人的研究工作時(shí)，也可以借鑒一下翻譯的原則——信達(dá)雅。別人明明沒(méi)說(shuō)的東西，報(bào)道時(shí)放進(jìn)標(biāo)題還說(shuō)得驚悚無(wú)比，莫說(shuō)配不上 “信達(dá)雅”，連個(gè) “真” 字都沒(méi)了。
注：本文首發(fā)于微信公眾號(hào)“一個(gè)生物狗的科普小園”，《知識(shí)分子》獲授權(quán)轉(zhuǎn)載，轉(zhuǎn)載時(shí)有修訂。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.032周葉斌博士，免疫學(xué)研究者，目前在藥企從事腫瘤免疫的新藥研發(fā)工作，業(yè)余也寫一些科普文章（微信公眾號(hào) “一個(gè)生物狗的科普小園”）。本文僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)，不代表任何組織與單位。
