東南亞洞穴中發(fā)現(xiàn)可感染人類細胞的蝙蝠冠狀病毒
新的發(fā)現(xiàn)“為新冠病毒自然起源提供了強有力的證據(jù)，說明自然界蝙蝠等野生動物可能攜帶更多的類似病毒。” | 圖源：pixabay.com
巴斯德研究所和老撾國立大學合作的一項研究認為，可以感染人類的冠狀病毒很可能在東南亞蝙蝠中廣泛傳播，證據(jù)是在老撾新發(fā)現(xiàn)的、與新冠病毒高度相似的三種蝙蝠冠狀病毒。
自2019年疫情暴發(fā)以來，新冠病毒的起源始終受到科學界和大眾的廣泛關(guān)注 [1]。追溯新冠病毒起源的主流研究方法，是尋找野生動物攜帶的、與新冠病毒序列相似的冠狀病毒。目前的報道中，與新冠病毒全基因組序列最為相似的冠狀病毒，是從中菊頭蝠（Rhinolophus affinis）中檢測到的RaTG13 [2, 3]，它與新冠病毒的進化分歧發(fā)生在50多年前 [4]。
科學家們普遍認為，決定冠狀病毒宿主范圍的關(guān)鍵是刺突蛋白，特別是其受體結(jié)合域。
根據(jù)現(xiàn)有的研究，蝙蝠冠狀病毒RaTG13的刺突蛋白結(jié)合人類受體的效率較低，病毒感染人類細胞的能力非常有限 [5]。而穿山甲冠狀病毒的受體結(jié)合域序列與新冠病毒更為接近 [6, 7]，具備感染人類細胞的能力 [8]。
因此，科學家們一度判斷，新冠病毒可能通過蝙蝠冠狀病毒與穿山甲冠狀病毒在受體結(jié)合域發(fā)生重組產(chǎn)生，穿山甲或許是新冠病毒從蝙蝠傳染到人的中間宿主。
法國巴斯德研究所、老撾巴斯德研究所和老撾國立大學的科研人員認為，如果新冠病毒由蝙蝠直接 “溢出” 傳染到人，應當可以在野生蝙蝠中檢測到與新冠病毒受體結(jié)合域序列相近的冠狀病毒。
為了檢驗這個假說，他們在老撾北部巖溶（喀斯特）地貌的洞穴中搜集了1551份蝙蝠血液、唾液、肛拭子/糞便和尿液樣本，并進行了冠狀病毒基因組序列分析 [9]。2021年9月17日，他們將研究結(jié)果上傳到《自然》雜志社的預印本平臺（尚未經(jīng)過同行評議）。
在搜集到的樣本中，研究人員發(fā)現(xiàn)了三種蝙蝠冠狀病毒（BANAL-52，BANAL-103和BANAL-236）與新冠病毒序列高度相似。其中，BANAL-52在所有已報道的冠狀病毒中，與新冠病毒的親緣關(guān)系僅次于RaTG13（圖A）。
“這篇文章中發(fā)現(xiàn)的病毒是迄今為止發(fā)現(xiàn)的新冠病毒最接近的祖先，為新冠病毒自然起源提供了強有力的證據(jù)，說明自然界蝙蝠等野生動物可能攜帶更多的類似病毒?！?在接受《知識分子》采訪時，中國科學院武漢病毒研究所研究員石正麗說。
特別值得注意的是，在刺突蛋白的受體結(jié)合域與人類受體接觸的17個氨基酸中，BANAL-52和BANAL-103有16個氨基酸與新冠病毒相同（圖B）。與之形成鮮明對比，RaTG13與新冠病毒僅有11個氨基酸相同。
研究發(fā)現(xiàn)，與之前被廣泛報道的蝙蝠冠狀病毒RaTG13不同，此次新發(fā)現(xiàn)的蝙蝠冠狀病毒的刺突蛋白可以與人類細胞受體結(jié)合，可以介導病毒感染人類細胞，并且可以被人類血清中的新冠病毒抗體中和。
香港大學李嘉誠醫(yī)學院生物醫(yī)學學院教授金冬雁則認為，該發(fā)現(xiàn)“基本上都是已知或意料之中”，在全基因組層面，新發(fā)現(xiàn)的三種蝙蝠病毒并沒有顯示出比RaTG13更接近新冠病毒。
新冠病毒及其相關(guān)病毒的進化樹。（A）基于全基因組（B）基于包含刺突蛋白受體結(jié)合域的序列 | 圖源：文獻[9]
該研究發(fā)現(xiàn)，同一洞穴內(nèi)不同蝙蝠物種攜帶的冠狀病毒序列高度相似，表明冠狀病毒能夠在同一洞穴的多個蝙蝠物種間互相傳播，為不同來源的蝙蝠冠狀病毒發(fā)生重組提供了條件。因此，新冠病毒可能是通過來源于多個蝙蝠物種的冠狀病毒重組產(chǎn)生的。
對此，汕頭大學·香港大學聯(lián)合病毒學研究所/粵港新發(fā)傳染病聯(lián)合實驗室副所長朱華晨解釋說，蝙蝠就像一個大水庫一樣，貯存了大量具有高度遺傳多樣性的冠狀病毒，目前已經(jīng)知道大多數(shù)哺乳動物的冠狀病毒都可以在蝙蝠中找到與之具有遺傳關(guān)聯(lián)的冠狀病毒，這些病毒之間有時會發(fā)生各種重組，進而產(chǎn)生一些新的變種。
相較于穿山甲冠狀病毒，該研究新發(fā)現(xiàn)的蝙蝠冠狀病毒的受體結(jié)合域序列與新冠病毒更為相似。與支持穿山甲作為中間宿主、參與新冠病毒起源的研究不同，該研究支持冠狀病毒可以從蝙蝠宿主直接 “溢出” 傳染人類。這一結(jié)論也與近期基于突變特征的新冠病毒溯源結(jié)果一致 [10,11]。
如果冠狀病毒從蝙蝠直接 “溢出”，那么，它又是如何傳染到人的呢？研究者認為，在洞穴內(nèi)或附近修行的僧侶、進入洞穴觀光的游客，或者在洞穴中工作的相關(guān)從業(yè)者，都有可能直接暴露于蝙蝠冠狀病毒。
此外，該研究還拓展了冠狀病毒在不同國家和地區(qū)自然分布的認識。朱華晨說，此前，在中國云南、浙江，還有日本、柬埔寨、泰國等地的菊頭蝠中，都曾發(fā)現(xiàn)過冠狀病毒。此研究告訴我們，在老撾北部的蝙蝠群中，同樣存在這一類型的病毒。“也許，在中南半島的石灰?guī)r溶洞系統(tǒng)中、在跨越湄公河兩岸的幾個國家里，甚至在其他還沒有被留意到的國家和地區(qū)，可能都有這類病毒在野外活動的痕跡。”
新冠病毒的刺突蛋白存在弗林蛋白酶切割位點，可以提高病毒進入宿主細胞的效率。該研究在新采集到的蝙蝠病毒樣本中未發(fā)現(xiàn)弗林蛋白酶切割位點，研究者解讀為目前采集的蝙蝠冠狀病毒樣本量仍然不足。
金冬雁也指出，該研究還有待完善，很多具體數(shù)據(jù)都沒給出來，比如，新發(fā)現(xiàn)的病毒與RaTG13的同源性比較、受體結(jié)合域的同源性比較等等。
在接受采訪時，悉尼大學進化生物學家和病毒學家 Eddie Holmes 教授指出，“研究為新冠病毒的自然起源增加了令人信服的證據(jù)支持，強調(diào)了具備感染人類能力的冠狀病毒在自然界中廣泛存在”［12]。金冬雁則認為，“就病毒溯源而言，在動物中找到與新冠接近相同的病毒并排除來自人類，才算是真正找到新冠病毒的源頭”。
未來，科研人員需要對蝙蝠洞穴周邊人群開展調(diào)研，評估是否感染過蝙蝠冠狀病毒，是否產(chǎn)生了冠狀病毒相關(guān)抗體。朱華晨提醒說，冠狀病毒具有天然的跨物種傳播能力，它們所引起的感染事件，不是偶然的一次性事件；至少在菊頭蝠屬中，它的感染和流行，是可以反復出現(xiàn)的“自然事件”?！斑@提醒我們注意，自然界中還會不會有更多其他的物種，也能像菊頭蝠和穿山甲一樣，自然帶毒，且還沒有被發(fā)現(xiàn)？”
“這些結(jié)果將為后續(xù)的新冠病毒溯源提供方向，凸顯了針對野生動物攜帶病毒的前瞻性研究以及跨種感染風險預警的重要性?！?石正麗說。
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