窮小子變宗師：兩年讀完小學(xué)、跳過(guò)高中直升大學(xué)、一生獨(dú)愛(ài)玩“開(kāi)局游戲”
圖源：ANDREW CUTRARO/REDUX
今天故事的主角是一個(gè)科學(xué)家，他記憶力超群，卻總是記不住自己郵箱的密碼；他不擅長(zhǎng)寫作，但一生寫出了無(wú)數(shù)文章，還成為了一個(gè)專欄作家；他1963年的時(shí)候提出了一個(gè)設(shè)想，然后經(jīng)過(guò)11年的研究，于1974年發(fā)表了一篇只有他一個(gè)人署名的文章，迄今為止引用超過(guò)了12965次；他的實(shí)驗(yàn)室走出了5個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者。這個(gè)人是誰(shuí)？在他的一生中，他都做出了怎樣的選擇？
他就是Sydney Brenner，1927年出生于南非杰米斯頓（Germiston）。他去世于2019年4月5日（恰好是中國(guó)的清明節(jié)），享年92歲（點(diǎn)擊鏈接查看相關(guān)文章）。
圖1. Sydney Brenner年輕時(shí)的照片（圖為《My life in science》的封面）
雖然Sydney Brenner有超常的學(xué)習(xí)能力，但他在中學(xué)階段并沒(méi)有被視為最優(yōu)秀的學(xué)生。這是因?yàn)镾ydney Brenner自有主張，他很快意識(shí)到中學(xué)化學(xué)、物理等課程所教的東西僅僅為了應(yīng)付考試。他拒絕這種死記硬背的教育方式，于是開(kāi)啟了自學(xué)之路。
由于家庭條件有限，沒(méi)有什么書可讀， Sydney Brenner就經(jīng)常光顧圖書館，博覽群書。有兩本書對(duì)幼年的Sydney Brenner影響深遠(yuǎn)。一本是“The Young Chemist”，書中介紹了做化學(xué)實(shí)驗(yàn)的詳細(xì)步驟，Sydney Brenner照方抓藥，10歲那年就在自家的車庫(kù)里做起了化學(xué)實(shí)驗(yàn)——提取花瓣和樹葉中的色素，發(fā)現(xiàn)加酸加堿，花容變色。
另外一本是“The Science of Life”，正是這本書將Sydney Brenner領(lǐng)進(jìn)了生物學(xué)的世界。Sydney Brenner非常喜歡這本書，但又買不起。這個(gè)從來(lái)不缺點(diǎn)子的調(diào)皮小子靈機(jī)一動(dòng)對(duì)圖書館謊稱書丟了，還得意洋洋地給人支招，說(shuō)買不起書就付罰金。（請(qǐng)看到此文的圖書館館長(zhǎng)們繼續(xù)扶持少年科學(xué)家成長(zhǎng)，不要提高罰金哈）
由于成績(jī)突出，Sydney Brenner得以跳過(guò)高中直接升入大學(xué)，于1942年進(jìn)入約翰內(nèi)斯堡威特沃特斯蘭德大學(xué)（University of the Witwatersrand in Johannesburg）攻讀內(nèi)科學(xué)士學(xué)位（這是當(dāng)時(shí)唯一一個(gè)提供獎(jiǎng)學(xué)金的專業(yè)），那年他才14歲，比他的同班同學(xué)小3-4歲。
內(nèi)科系的大學(xué)課程總計(jì)6年，畢業(yè)后將成為一名注冊(cè)醫(yī)師。如果一切順利，Sydney Brenner將于20歲那年畢業(yè)，而當(dāng)時(shí)成為一名注冊(cè)醫(yī)師的最小年齡是21歲。因此，學(xué)校同意Sydney Brenner可以利用多出來(lái)的這一年去攻讀一個(gè)解剖和生理學(xué)的學(xué)士學(xué)位，而后再返回內(nèi)科系繼續(xù)完成剩余的課程。
正是這一年的學(xué)習(xí)讓Sydney Brenner意識(shí)到，他對(duì)細(xì)胞生理學(xué)更感興趣，因此他決定再多花兩年的時(shí)間繼續(xù)學(xué)習(xí)細(xì)胞生理學(xué)，并最終獲得一個(gè)碩士學(xué)位。這可以說(shuō)是Sydney Brenner人生中第一個(gè)重要的選擇，在醫(yī)生和科學(xué)家之間，他毫不猶豫地選擇了自己更感興趣的科學(xué)研究。他的碩士畢業(yè)論文是研究象鼩的染色體，并于1949年發(fā)表在Nature雜志上[2]，那年他才23歲。
多年后有記者采訪Sydney Brenner，問(wèn)他為什么選擇做科學(xué)研究？Sydney Brenner答：不為錢，不為名，為了知識(shí)。他對(duì)知識(shí)有一種貪婪的欲望，他想做一個(gè)章魚型的科學(xué)家：觸手無(wú)處不在，無(wú)所不知[3]。當(dāng)他發(fā)現(xiàn)書本上的知識(shí)已經(jīng)不足以滿足他的欲望的時(shí)候，便決定要自己進(jìn)行科學(xué)研究去發(fā)現(xiàn)新的知識(shí)。
1952年Sydney Brenner拿到一份獎(jiǎng)學(xué)金并遠(yuǎn)赴英國(guó)牛津大學(xué)繼續(xù)深造，師從Cyril Norman Hinshelwood爵士（1956年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主）研究細(xì)菌如何抵抗噬菌體。
1953年4月，Sydney Brenner和朋友一起前往劍橋大學(xué)參觀Francis Crick和Jim Watson破解的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。當(dāng)Sydney Brenner第一眼看見(jiàn)DNA雙螺旋的模型時(shí)，他非常興奮，并敏銳地意識(shí)到其中必定蘊(yùn)含著一種遺傳密碼可以用來(lái)編碼蛋白質(zhì)，也就是后來(lái)大家熟知的密碼子。
由于Sydney Brenner的出色工作，他不斷收到來(lái)自美國(guó)和英國(guó)的工作邀請(qǐng)。他最終決定加入英國(guó)Medical Research Council（MRC）的卡文迪許實(shí)驗(yàn)室，和Francis Crick一起研究基因是如何編碼蛋白質(zhì)的。
1956年底他再次來(lái)到英國(guó)，和1952年到牛津大學(xué)讀博士不同的是，他這次帶來(lái)了3個(gè)孩子，還獲得了一份為期3年，年薪1千英鎊的工作合同。在MRC，他跟Francis Crick共用一個(gè)辦公室長(zhǎng)達(dá)20年，兩人是鐵哥們，好搭檔（圖2）。
1960年，Sydney Brenner和Francois Jacob（發(fā)現(xiàn)操縱子的法國(guó)生物學(xué)家）來(lái)到了Matthew Meselson（發(fā)現(xiàn) DNA半保守復(fù)制的美國(guó)生物學(xué)家，擅長(zhǎng)同位素標(biāo)記）在加州理工大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室，設(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證他們對(duì)于mRNA的猜想，即蛋白質(zhì)翻譯的時(shí)候會(huì)有一種不穩(wěn)定的RNA（稱之為信使RNA，即Messenger RNA，簡(jiǎn)稱mRNA）結(jié)合在核糖體上，指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成。
他們用放射性同位素15N和13C來(lái)標(biāo)記細(xì)菌的核糖體，同時(shí)用32P來(lái)標(biāo)記噬菌體的mRNA，然后利用噬菌體侵染細(xì)菌。如果他們的猜想是正確的，那么噬菌體的mRNA就會(huì)結(jié)合在細(xì)菌的核糖體上，通過(guò)提取細(xì)菌核糖體并檢測(cè)其中的32P的含量，即可判斷出該核糖體中是否含有噬菌體的mRNA。
說(shuō)起來(lái)容易做起來(lái)難，這個(gè)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行得并不順利，因?yàn)楹颂求w在實(shí)驗(yàn)操作過(guò)程中極易分解，造成他們的實(shí)驗(yàn)一次次失敗。垂頭喪氣的幾個(gè)人來(lái)到加州的海灘上休息，他們都覺(jué)得這個(gè)實(shí)驗(yàn)不可能在短期內(nèi)完成，可能還需要好幾年的時(shí)間來(lái)優(yōu)化實(shí)驗(yàn)條件。
然而Sydney Brenner突然靈光一閃，想到了問(wèn)題的關(guān)鍵：核糖體不穩(wěn)定是由于鎂離子的濃度太低造成的。他們立馬返回實(shí)驗(yàn)室提高了鎂離子的濃度，重新開(kāi)始新一輪的實(shí)驗(yàn)。由于經(jīng)費(fèi)有限，這次實(shí)驗(yàn)是他們最后的機(jī)會(huì)了。Francois Jacob太過(guò)緊張，把放射性同位素加到了水浴鍋里。所幸這個(gè)小插曲沒(méi)有影響實(shí)驗(yàn)的完成，最后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果完美證實(shí)了他們的猜想，這是mRNA首次被發(fā)現(xiàn)[5]。
1961年是Sydney Brenner學(xué)術(shù)生涯的頂峰之一，這一年他做出了兩個(gè)重量級(jí)的發(fā)現(xiàn)，一個(gè)是發(fā)現(xiàn)了mRNA，另外一個(gè)就是發(fā)現(xiàn)了遺傳密碼。當(dāng)時(shí)的科學(xué)界普遍猜想密碼子應(yīng)該是由3個(gè)核苷酸組成，但為什么是3個(gè)，而不是1個(gè)或者2個(gè)，卻一直沒(méi)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)證明。
Sydney Brenner和Francis Crick就設(shè)計(jì)了一個(gè)實(shí)驗(yàn)，他們用化學(xué)試劑proflavine對(duì)噬菌體的基因組進(jìn)行突變（添加或者刪除核苷酸）。而后發(fā)現(xiàn)每當(dāng)添加或刪除3個(gè)核苷酸的時(shí)候，這個(gè)突變的基因就能夠翻譯出蛋白質(zhì)；而如果是添加或刪除1個(gè)或2個(gè)核苷酸的時(shí)候，則不能生成任何蛋白質(zhì)。這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果巧妙地證明了密碼子是由3個(gè)核苷酸組成的[6]。
下一步就需要破解密碼子，也就是要弄清楚哪三個(gè)核苷酸編碼了哪個(gè)氨基酸。Sydney Brenner依然堅(jiān)持用遺傳學(xué)的手段來(lái)研究這個(gè)問(wèn)題，但是生物化學(xué)家們卻搶得了先機(jī)破解了其中大多數(shù)密碼子。Sydney Brenner沒(méi)有放棄，他用遺傳學(xué)的手段破解了終止密碼子。
在這之后Sydney Brenner意識(shí)到分子生物學(xué)中關(guān)于DNA和蛋白質(zhì)的最核心的問(wèn)題已經(jīng)被解決了，或者是將會(huì)在不久的將來(lái)被解決掉。因此他又一次面臨了方向選擇，這次他果斷放棄了對(duì)遺傳密碼的研究，轉(zhuǎn)而研究基因是如何控制細(xì)胞發(fā)育的。
Sydney Brenner認(rèn)為生物學(xué)的問(wèn)題歸根結(jié)底是生物進(jìn)化的問(wèn)題，而進(jìn)化其實(shí)是從改變基因開(kāi)始的，所以遺傳學(xué)是研究進(jìn)化問(wèn)題的最合適也最理想的手段。
Sydney Brenner的計(jì)劃是將一種生物的神經(jīng)系統(tǒng)中每個(gè)細(xì)胞之間的連接都清晰地繪制出來(lái)，而后在基因組上制造突變，再通過(guò)分析這些突變體神經(jīng)系統(tǒng)中的細(xì)胞連接有什么異常，從而總結(jié)出某個(gè)基因在某個(gè)神經(jīng)細(xì)胞中控制了神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程，終極目標(biāo)是搞清楚大腦如何運(yùn)轉(zhuǎn)并控制行為。
為了找到這個(gè)比噬菌體更加復(fù)雜，但是同時(shí)又要足夠簡(jiǎn)單，以便于研究的多細(xì)胞生物，他培養(yǎng)了各種稀奇古怪的物種，包括新月柄桿菌、傘藻、輪蟲、粘菌等等。但是它們都不能令Sydney Brenner滿意。
之后Sydney Brenner受到了豬蛔蟲研究的啟發(fā)，開(kāi)始探索線蟲。為了挑選最完美的線蟲，他讓所有出差的同事都在回來(lái)路上去機(jī)場(chǎng)旁邊挖點(diǎn)土帶回實(shí)驗(yàn)室，然后從中分離線蟲。Sydney Brenner一共收集了60多種線蟲，經(jīng)過(guò)幾輪嚴(yán)格的“體檢”，最終秀麗隱桿線蟲（C. elegans） 脫穎而出（圖3）。
1992年他從MRC退休。很多人都會(huì)在退休之后準(zhǔn)備一個(gè)清單，其中列舉了要去旅游的地方，要讀的書，要培養(yǎng)的愛(ài)好等。Sydney Brenner則說(shuō)：“扔掉那個(gè)清單！”因?yàn)樗械娜硕贾滥阃诵萘?，所以?huì)有更多的人來(lái)找你，邀請(qǐng)你加入某個(gè)協(xié)會(huì)，參與雜志的編輯工作，組織會(huì)議等等，以至于退休之后甚至?xí)兊酶?/span>[9]。
退休之后的Sydney Brenner活躍在世界各地，扶持年輕人，推動(dòng)科學(xué)研究。他還在新加坡建立了一個(gè)研究中心叫Biopolis，意思是生物醫(yī)學(xué)研究首府（biomedical research metropolis）。
1994年，Sydney Brenner開(kāi)始給Current Biology雜志寫一個(gè)名叫“Loose ends”的專欄，后來(lái)這個(gè)專欄從每期壓軸的位置竄到開(kāi)頭，于是被Sydney Brenner 改稱“False start”。專欄每個(gè)月一篇，直到2000年為止。
在這個(gè)專欄里，Sydney Brenner針砭時(shí)弊，嬉笑怒罵，皆成文章。他原以為自己會(huì)因此收到很多讀者的抱怨或者抗議，但出乎意料的是，大家都很喜歡看，尤其是他寫給Willie的信[10]。
Willie是Sydney Brenner虛構(gòu)出來(lái)的一個(gè)外甥。Sydney Brenner給他寫了很多封信，提供了很多建議，伴隨Willie從研究生一路成長(zhǎng)到系主任。信的落款是“Syd叔叔”（圖5），這也成了他除了“線蟲之父”之外的一個(gè)新外號(hào)。
參考文獻(xiàn)： （滑動(dòng)可查看更多）
膜拜大師，值得后人敬仰學(xué)習(xí)