導(dǎo)讀
最近，不少人因?yàn)楦腥玖鞲卸杏X(jué)身上忽冷忽熱。這就是發(fā)燒。發(fā)燒是免疫系統(tǒng)的一種正常反應(yīng)。一定程度內(nèi)的發(fā)燒是人體抵抗疾病的生理性防御，或許，從某種意義上說(shuō)，發(fā)燒還是免疫力強(qiáng)的表現(xiàn)。這個(gè)角度看待發(fā)燒，有沒(méi)有舒服一些？人體的免疫系統(tǒng)，是我們神奇又脆弱的武器。作為必不可少的防御系統(tǒng)，它對(duì)抗細(xì)菌和病毒，治愈傷口，維持體內(nèi)秩序和平衡。它時(shí)刻經(jīng)歷著考驗(yàn)，面對(duì)著幾乎無(wú)處不在的威脅。
“在溫度計(jì)問(wèn)世之前的幾個(gè)世紀(jì)里，發(fā)燒是一種疾病的主要征兆，”1978年，迪納雷洛博士改變了免疫學(xué)的世界，他寫(xiě)道，“直到過(guò)去30年，疾病引起體溫升高的機(jī)制才被闡明?！?/span>迪納雷洛博士將相關(guān)研究追溯到1943年，那時(shí)，一位移居美國(guó)的蘇聯(lián)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，給兔子注射膿液可引起其發(fā)燒。事實(shí)證明，膿是中性粒細(xì)胞的碎屑，這些細(xì)胞在身體遭到入侵的第一時(shí)間就會(huì)奔赴戰(zhàn)區(qū)。它們會(huì)殺死周?chē)囊磺?，并與之同歸于盡。當(dāng)你看到膿液從你的身體滲出時(shí)，你看到的實(shí)際上是這些死去的細(xì)胞。1943年的那篇論文假定這把火是中性粒細(xì)胞燒起來(lái)的。這雖然是錯(cuò)誤的，卻是一個(gè)開(kāi)端。為什么要用兔子作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象呢？兔子是很好的科學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)象，因?yàn)樗鼈兛梢栽谝欢ǔ潭壬媳挥?xùn)練，而且其行為變化相對(duì)容易被觀察到。早期，人們發(fā)現(xiàn)給兔子注射膿液會(huì)引起發(fā)燒，這是尋找確切的發(fā)熱過(guò)程的第一步。20世紀(jì)50年代到60年代，有關(guān)這一過(guò)程的證據(jù)越來(lái)越多。例如，兔子在發(fā)燒時(shí)通過(guò)收縮血管來(lái)保溫，這樣它們的耳朵就會(huì)變冷。（你在發(fā)燒時(shí)是否曾打過(guò)寒戰(zhàn)呢？）“兔子變得安靜了，也不動(dòng)了。”迪納雷洛博士在描寫(xiě)免疫學(xué)發(fā)展史時(shí)寫(xiě)道。“這項(xiàng)觀察結(jié)果促成了一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，”他補(bǔ)充道，熱原“是一種睡眠因子”。1967年，科學(xué)界有了一個(gè)驚人的發(fā)現(xiàn)。發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的一篇論文報(bào)道了在不同于中性粒細(xì)胞的血細(xì)胞中存在致熱源的證據(jù)。這種似乎與發(fā)燒有關(guān)的化學(xué)物質(zhì)來(lái)自單核細(xì)胞，而不是來(lái)自首先響應(yīng)的殺手細(xì)胞?？梢岳斫獾氖?，早期的科學(xué)家其實(shí)很難梳理出這些細(xì)胞。那么致熱源到底來(lái)自中性粒細(xì)胞還是單核細(xì)胞，這二者又有什么區(qū)別呢？這基本上就是迪納雷洛博士在耶魯大學(xué)醫(yī)院觀察到一名女子發(fā)高燒時(shí)的背景了。她本不應(yīng)該發(fā)高燒的，因?yàn)樗龥](méi)有感染。這個(gè)病例非常引人注意，而且他本來(lái)就對(duì)發(fā)燒很感興趣?！拔艺f(shuō)：‘該死的，我要搞清楚這個(gè)分子到底是什么?！彼貞浀馈Ｋ哪繕?biāo)是解開(kāi)發(fā)燒之謎。查爾斯·迪納雷洛博士——?jiǎng)e叫他查理——在波士頓郊區(qū)長(zhǎng)大，用他的話說(shuō)，那里到處都是意大利人、猶太人和愛(ài)爾蘭人。他的祖父母是來(lái)自意大利本島和西西里島的移民。他的母親高中沒(méi)畢業(yè)，父親是藍(lán)領(lǐng)工人。如你所知，查爾斯發(fā)奮圖強(qiáng)，最終考入了耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院，并在畢業(yè)時(shí)獲得了優(yōu)秀論文獎(jiǎng)。而那篇論文正是關(guān)于發(fā)燒的。那時(shí)越南戰(zhàn)場(chǎng)正硝煙彌漫，作為一名醫(yī)學(xué)院的學(xué)生，他和醫(yī)學(xué)院的同學(xué)們面臨著同樣的選擇：要么報(bào)名參加政府的研究，要么就得冒著被戰(zhàn)地直升機(jī)派去救治被地雷炸傷的士兵的風(fēng)險(xiǎn)。選擇沒(méi)有那么簡(jiǎn)單，但對(duì)許多醫(yī)生來(lái)說(shuō)，他們覺(jué)得美國(guó)政府有意保護(hù)他們遠(yuǎn)離戰(zhàn)區(qū)。迪納雷洛博士選擇去做研究，最后在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）工作。不僅如此，他還憑借自己的努力，進(jìn)入到一個(gè)非凡的地方：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的10號(hào)樓，偉大的科學(xué)圣殿，實(shí)驗(yàn)與探索的威利·旺卡工廠。坐落在園區(qū)中的這座巨大的平面紅磚建筑，就是世界上最大的臨床研究中心，這里有眾多患者，也云集了許多科學(xué)家。合作是這里的關(guān)鍵詞。它代表了美國(guó)政府和總統(tǒng)艾森豪威爾對(duì)科學(xué)的承諾。從1950年到1960年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的預(yù)算從5300萬(wàn)美元增長(zhǎng)至4億美元。盡管一些共和黨人出于對(duì)日益膨脹的政府的警覺(jué)而對(duì)此提出異議，但這筆資金在很大程度上是兩黨合作的結(jié)果，這與今天美國(guó)的情況可不一樣。歷史將證明，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的科學(xué)產(chǎn)出將拯救許多人的生命，毋庸置疑，也包括艾森豪威爾的生命。10號(hào)樓為癌癥、艾滋病、自身免疫性疾病、流感和其他疾病的患者播下了救命的種子。這里所做的工作展現(xiàn)了基礎(chǔ)科學(xué)這一廣泛領(lǐng)域的力量，它旨在理解核心概念，而非開(kāi)發(fā)某一種治療特定疾病的特定藥物?；A(chǔ)科學(xué)更加分散，它飽含信念和失敗——許多項(xiàng)目都失敗了，但所有努力都將為許多重大疾病提供治愈的希望。迪納雷洛博士的實(shí)驗(yàn)室位于10號(hào)樓里令人印象深刻的第11層，當(dāng)時(shí)那里的免疫學(xué)研究正在蓬勃發(fā)展。11層空間有限，并不會(huì)給人留下什么深刻的印象，而且有些雜亂，但那里的頭腦所蘊(yùn)含的力量卻不可小覷。那里的每一個(gè)角落都坐著一位飽含熱望、聰明、有創(chuàng)造力的思想家。迪納雷洛醫(yī)生很容易辨認(rèn)，因?yàn)樗闹讣卓p里總是有一點(diǎn)兒兔子的糞便。這是在使用兔直腸溫度計(jì)時(shí)粘上的。“我開(kāi)玩笑的，”他告訴我，“不過(guò)事實(shí)的確如此，我的指甲里確實(shí)有兔子的糞便，而且已經(jīng)有20年了。
那是1971年，他的第一項(xiàng)任務(wù)帶著點(diǎn)兒官僚主義。他必須說(shuō)服其他研究人員和他的老板（一位名叫謝爾登·沃爾夫的杰出人物），允許他尋找致使身體發(fā)燒的分子。有人對(duì)此表示懷疑。比如，迪納雷洛博士能完全確定他過(guò)濾掉了其他所有分子嗎？除此之外，他能百分之百地保證導(dǎo)致發(fā)燒的不是一種外來(lái)物質(zhì)或一種感染嗎？請(qǐng)?bào)w會(huì)一下這個(gè)問(wèn)題的深刻性。長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為發(fā)燒與感染有關(guān)。相比之下，迪納雷洛博士想要證明的是，發(fā)燒并不一定得有感染，而且從他在醫(yī)學(xué)院目睹的患有狼瘡的女性案例可以推出類(lèi)似的結(jié)論——我們自己會(huì)產(chǎn)生導(dǎo)致發(fā)熱的分子，并不一定由外部因素導(dǎo)致。最終，他實(shí)現(xiàn)了繼續(xù)進(jìn)行這個(gè)項(xiàng)目的愿望，但他緊接著遇到了一個(gè)非常實(shí)際的問(wèn)題。該從哪里獲得白細(xì)胞呢？迪納雷洛博士告訴我：“每天從哪里獲得數(shù)十億的單核細(xì)胞呢？那時(shí)項(xiàng)目變得嚴(yán)肅起來(lái)。這是重要的一步?！?/span>他很會(huì)講故事，我可以感覺(jué)到情節(jié)變得緊張起來(lái)了。我再簡(jiǎn)單提醒一下：?jiǎn)魏思?xì)胞大致等同于巨噬細(xì)胞，它們的區(qū)別在于單核細(xì)胞是不成熟的巨噬細(xì)胞。當(dāng)這些細(xì)胞從骨髓中出來(lái)時(shí)，它們?cè)趲滋靸?nèi)都是單核細(xì)胞，直到擴(kuò)散到組織中，它們才會(huì)變?yōu)榫奘杉?xì)胞。為了簡(jiǎn)單起見(jiàn)，同時(shí)又不失準(zhǔn)確性，我只想說(shuō)，迪納雷洛博士懷疑巨噬細(xì)胞參與其中，但他需要大量巨噬細(xì)胞來(lái)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。就在那時(shí)，迪納雷洛博士發(fā)現(xiàn)了獻(xiàn)血車(chē)。車(chē)停在NIH的停車(chē)場(chǎng)，是為了試驗(yàn)一項(xiàng)新技術(shù)——為癌癥化療患者輸血小板。為了獲得這些血小板，需要使用大量的血液，而車(chē)?yán)锏娜苏脤?duì)白細(xì)胞不感興趣。“每天下午晚些時(shí)候，我都會(huì)去那里取一些白細(xì)胞，把它們裝在血袋里帶走?！?/span>兔子是白色的、毛茸茸的。迪納雷洛博士說(shuō)：“我對(duì)待它們就像對(duì)待我的孩子一樣?！彼麜?huì)訓(xùn)練每只兔子兩周，這樣當(dāng)它接受操作時(shí)就會(huì)比較平靜。他說(shuō)：“幾周后，它們就準(zhǔn)備好了?！?/span>為了準(zhǔn)備注射的環(huán)境和巨噬細(xì)胞，迪納雷洛博士對(duì)周?chē)沫h(huán)境做好一絲不茍的清潔工作?！拔蚁襁h(yuǎn)離瘟疫一樣遠(yuǎn)離任何可能引起發(fā)燒的細(xì)菌產(chǎn)物。我不能冒任何被污染的風(fēng)險(xiǎn)?！彼?，如果他的同事懷疑發(fā)燒的原因是抗原或細(xì)菌，他的實(shí)驗(yàn)就得停止。迪納雷洛博士從獻(xiàn)血車(chē)上取下了被當(dāng)作“廢棄物”的白細(xì)胞。他將這些免疫細(xì)胞與死葡萄球菌感染混合，以刺激巨噬細(xì)胞的反應(yīng)。然后，他把這種混合物注射到兔子身上，他知道這個(gè)實(shí)驗(yàn)會(huì)引起他那些毛茸茸的朋友的反應(yīng)。在講述這個(gè)故事的時(shí)候，他停頓了一下，似乎被自己奇怪的癡迷震驚。“純化這種分子花了六年時(shí)間。如果你問(wèn)我是什么驅(qū)使著我，為什么不放棄它轉(zhuǎn)而去做一個(gè)簡(jiǎn)單的項(xiàng)目，我會(huì)告訴你：動(dòng)力來(lái)自我觀察到的兔子的生理變化——一只兔子一動(dòng)不動(dòng)，它的耳朵變得冰涼。10分鐘之內(nèi)，就產(chǎn)生了可怕的劇烈反應(yīng)。我必須知道這個(gè)分子對(duì)大腦有什么影響?！?/span>然而，六年的征途進(jìn)行了四年，就被打斷了。他必須履行自己的承諾，成為麻省總醫(yī)院的首席兒科住院醫(yī)生。他于1975年回來(lái)了。那時(shí)，隨著新技術(shù)和新方法的出現(xiàn)，世界范圍內(nèi)的免疫學(xué)正在迅猛發(fā)展。其中一項(xiàng)涉及放射性標(biāo)記，可以幫助識(shí)別、純化或篩選出單個(gè)分子。在10號(hào)樓，兩層樓下的9層，有一個(gè)很擅長(zhǎng)這種技術(shù)的人，他的名字叫作克里斯蒂安·安芬森。他已經(jīng)在1972年獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。迪納雷洛博士詢問(wèn)安芬森是否愿意幫助解決導(dǎo)致兔子發(fā)燒的問(wèn)題。他們離答案越來(lái)越近了，他們已經(jīng)瞄準(zhǔn)了一個(gè)純化的分子，并把它與污染物和其他分子隔離開(kāi)來(lái)。然而，1977年的一天，奇怪的事情發(fā)生了——這個(gè)分子消失了。而正是在這一刻，啟示來(lái)臨了。當(dāng)分子消失時(shí)，迪納雷洛博士意識(shí)到，這種導(dǎo)致發(fā)燒的分子被純化得如此好，以至于你看不到它的存在。同樣重要的是，他發(fā)現(xiàn)盡管這種分子的含量幾乎可以忽略不計(jì)，但它仍然可以讓身體發(fā)熱。只需要很少的這種物質(zhì)就能引起身體的重要反應(yīng)，這一點(diǎn)的重要性難以言喻。“這可能是我職業(yè)生涯中最重要的一段陳述。”他說(shuō)。用專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)來(lái)講，他發(fā)現(xiàn)每千克體重只需要10納克的這種物質(zhì)，就足以導(dǎo)致發(fā)熱。換句話說(shuō)：“這比之前任何人預(yù)測(cè)的都要少，僅僅為它們的千分之一。這一結(jié)果非常令人震驚，這個(gè)分子非常強(qiáng)大。”而這種分子來(lái)自單核細(xì)胞，一種類(lèi)似巨噬細(xì)胞（吞噬廢物和病原體）的免疫細(xì)胞。根據(jù)現(xiàn)在的研究來(lái)看，這種分子似乎具有更廣泛的功能。迪納雷洛博士稱(chēng)其為一種白細(xì)胞自燃劑。福奇博士回憶道：“他意識(shí)到，‘哦，天哪，這可不是來(lái)自中性粒細(xì)胞，而是來(lái)自單核細(xì)胞’?！备Ｆ娌┦慨?dāng)時(shí)在11層與迪納雷洛博士一起工作。當(dāng)福奇博士把這個(gè)故事講給我聽(tīng)時(shí)，他自己的聲音也因興奮而提高了。作為一個(gè)局外人，我沒(méi)有立刻體會(huì)到他的興奮之情，畢竟與免疫學(xué)家對(duì)話還是有些困難的，但情緒的爆發(fā)顯然還是很容易感受到的。迪納雷洛博士于1977年發(fā)表了他的第一篇論文。他的成果最初受到了抨擊?！暗聡?guó)人寫(xiě)了很多論文反駁它，”他說(shuō)，“他們說(shuō)‘他的身體肯定混進(jìn)了污染物’?！?/span>然而，慢慢地，真相開(kāi)始變得清晰起來(lái)。
事實(shí)上，在1979年于瑞士埃爾瑪廷根舉辦的第二屆淋巴因子工作坊上，與會(huì)者最終接受了這個(gè)概念，并決定給這些所謂的中介物起一個(gè)新名字。從此，白細(xì)胞致熱原便被稱(chēng)為白細(xì)胞介素（Interleukin）。Inter來(lái)自“通信手段”（means of communication）的詞根，而Leuk源于希臘語(yǔ)，意為白色，如白細(xì)胞（Leukocyte，字面意思為白色血細(xì)胞）。從廣義上講，白細(xì)胞致熱原是一種中介物、溝通者。白細(xì)胞介素–1標(biāo)志著第一個(gè)白細(xì)胞介素誕生了。迪納雷洛博士應(yīng)該被稱(chēng)為它的助產(chǎn)士。有了這些知識(shí)，你就足以獲得免疫學(xué)學(xué)士學(xué)位了。但是，故事并沒(méi)有就此結(jié)束。也許最重要的部分還沒(méi)有到來(lái)，這使得迪納雷洛博士成為一個(gè)頗具爭(zhēng)議的人物。20世紀(jì)70年代中期的一個(gè)周六上午，在10號(hào)樓的11層，迪納雷洛博士正和另一位科學(xué)家一起研究他純化過(guò)的分子。他們想看看白細(xì)胞介素–1是否對(duì)較大層面的免疫系統(tǒng)有影響。除了刺激發(fā)燒，它還有什么其他作用嗎？簡(jiǎn)單地說(shuō)，這個(gè)實(shí)驗(yàn)包括給一只兔子注入一種已經(jīng)失活的人類(lèi)病毒，刺激白細(xì)胞介素產(chǎn)生，然后將這種產(chǎn)物注射到老鼠體內(nèi)，觀察其T細(xì)胞的反應(yīng)。為了測(cè)量反應(yīng)，他們進(jìn)入“計(jì)數(shù)室”，當(dāng)測(cè)量特定的分子或細(xì)胞時(shí)，測(cè)量放射性標(biāo)記的機(jī)器會(huì)發(fā)出咔嗒聲，就像蓋革計(jì)數(shù)器一樣。“我們每隔兩次計(jì)數(shù)就會(huì)觀察一下T細(xì)胞是否被激活。突然，計(jì)數(shù)器失控了，咔嗒咔嗒響個(gè)不停，仿佛科幻電影中的場(chǎng)景?！钡霞{雷洛博士回憶道。房間里的另一位科學(xué)家是研究小鼠和T細(xì)胞刺激的專(zhuān)家。迪納雷洛博士說(shuō)，當(dāng)他們看到計(jì)數(shù)器失控，顯示T細(xì)胞大量增加時(shí)，“蘭尼對(duì)我說(shuō)，‘你到底給了我什么？這比我見(jiàn)過(guò)的任何情況都要活躍一百萬(wàn)倍。’”在最基本的水平上，這意味著白細(xì)胞介素–1不僅能引起發(fā)燒，還能引起T細(xì)胞的反應(yīng)。所以，那又如何呢？考慮到主流免疫學(xué)仍在關(guān)注T細(xì)胞和B細(xì)胞的重要性，尤其是還有很多科學(xué)家認(rèn)為T(mén)細(xì)胞是免疫聯(lián)盟的總司令。但現(xiàn)在看來(lái)，結(jié)果卻恰恰相反，反而是巨噬細(xì)胞在刺激T細(xì)胞。迪納雷洛博士說(shuō)：“從1976年到1979年，我都不敢發(fā)表這一成果。人類(lèi)單核細(xì)胞產(chǎn)生的分子怎么可能既在兔子身上導(dǎo)致發(fā)燒，也在老鼠身上引起淋巴細(xì)胞反應(yīng)呢？這對(duì)免疫學(xué)家來(lái)說(shuō)就是異端邪說(shuō)?！辈贿^(guò)，迪納雷洛博士的觀點(diǎn)最終將被證明是正確的，它深入到我們理解免疫系統(tǒng)的核心，關(guān)乎我們?nèi)绾喂芾砩踔敛倏v免疫系統(tǒng)。這一探索紀(jì)元還在進(jìn)行，它涉及幾十個(gè)重要分子的發(fā)現(xiàn)。這些分子顯示了我們優(yōu)雅的防御系統(tǒng)具有的超凡的復(fù)雜性，也讓我們對(duì)其交叉重疊的職責(zé)有了一定認(rèn)識(shí)。這一切告訴我們，科學(xué)的奇跡就像小說(shuō)一樣令人驚嘆。版權(quán)聲明：文章摘編自中信出版社2020年6月出版的圖書(shū)《優(yōu)雅的守衛(wèi)者》，經(jīng)授權(quán)發(fā)布，賽先生書(shū)店有售。
